 Μία μετάλλαξη στο γονίδιο TP53 προκαλεί χρωμοσωμικές «εκρήξεις» |
Οι όγκοι στον εγκέφαλο είναι μία από τις πιο συχνές αιτίες θανάτου στα παιδιά – και μπορεί να αρχίσει όταν τα χρωμοσώματα σχίζονται κατά την κυτταρική διαίρεση.Είναι μια σκηνή που πιθανόν να έχει συμβεί αρκετές φορές: όλη η οικογένεια στα γόνατα, κυνηγώντας πολύχρωμες χάντρες, σαν παιδί που στέκεται από πάνω με ορθάνοιχτα μάτια, κρατώντας τα απομεινάρια ενός αγαπημένου κολιέ. |
| Στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο της Χαϊδελβέργης στη Γερμανία, ο Ανδρέας Κούλοζικ συνάντησε μια οικογένεια με ένα πολύ πιο σοβαρό πρόβλημα: ένα κοριτσάκι και ο αδελφός της είχαν αναπτύξει πολύ επιθετικούς όγκους. Στις αρχικές γενετικές εξετάσεις, ο Ανδρέας διαπίστωσε ότι τα αδέλφια είχαν την ίδια μετάλλαξη στο γονίδιο TP53. Είχαν αυτή τη μετάλλαξη σε όλα τα κύτταρα τους, όχι μόνο στα καρκινικά, πράγμα που σήμαινε ότι κληρονομήθηκε στα παιδιά από τους γονείς, και δεν αποκτήθηκε αργότερα από τα κύτταρα που σχημάτισαν τους όγκους. |  |
 CT (αξονική τομογραφία) μυελοβλάστωμα (βλέπε βέλος) στον εγκέφαλο κορίτσιού 6 ετών |
Όταν ο Γιάν Κόρμπελ από το Ευρωπαϊκό Εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας (European Molecular Biology Laboratoryw1) συνεργάστηκε με τον Στέφαν Πφίστερ και τον Πέτερ Λίχτερter από το Κέντρο Έρευνας για τον Καρκίνο της Γερμανίας για να εξετάσουν τη γενετική των όγκων του εγκεφάλου σε παιδική ηλικία, η περίπτωση αυτή της οικογενειας φάνηκε να είναι μία καλή αρχή. Στο πλαίσιο της Διεθνούς Κοινοπραξίας Γονιδιώματος Καρκίνου, ο Γιαν, ο Στέφαν και ο Πέτερ ένωσαν την αλληλουχία του γονιδιώματος του συνόλου των κυττάρων του όγκου από την παιδική ηλικία για πρώτη φορά. Ονομάζεται μυελοβλάστωμα, είναι ο πιο κοινός από όλους τους κακοήθεις καρκίνους του εγκεφάλου, η πιο θανατηφόρα μορφή καρκίνου σε παιδιά και η δεύτερη πιο συχνή αιτία παιδικών θανάτων, στις ανεπτυγμένες χώρες, μετά από τα τροχαία ατυχήματα. |
«Όταν πήραμε πίσω τις πληροφορίες της ακολουθίας του DNA, αντικρύσαμε ένα χάος στο γονιδίωμα του κοριτσιού, σε σημείο που δεν μπορούσαμε να το εξηγήσουμε,» λέει ο Τόμπιας Ράους, από την ερευνητική ομάδα του Γιάν, ο οποίος ηγήθηκε της ανάλυσης των δεδομένων. «Τότε είδαμε ένα έγγραφο από μιία άλλη ομάδα, που περιέγραφε ένα φαινόμενο που ανακαλύφθηκε πρόσφατα και το ονόμαζαν ‘χρωμοθρύψις’, και ταίριαζε», προσθέτει ένα άλλο μέλος της ομάδας, ο Άντριαν Στουτ.
| Οι επιστήμονες συνειδητοποίησαν ότι και οι ίδιοι είχαν να κάνουν με περίπτωση χρωμόθρυψης, την κυτταρική αντιστοιχία του σπασμένου κολιέ: ένα χρωμόσωμα (ίσως και δύο) κατά κάποιον τρόπο εξερράγησαν σε αμέτρητα μικρά κομμάτια, και στη συνέχεια ξανά ενώθηκαν και πάλι, με μερικά κομμάτια να λείπουν και κάποια σε λάθος σειρά. Όσο ανέλυαν περισσότερα δείγματα, οι επιστήμονες συνειδητοποίησαν ότι αυτό συνέβη στους καρκινικούς ιστούς όλων των ασθενών με μυελοβλάστωμα που κληρονόμησαν την μετάλλαξη στο γονίδιο TP53, και όχι στους ασθενείς με φυσιολογικό TP53 ή στον υγιή ιστό ασθενών με μυελοβλάστωμα. |  |
«Αυτό μας κάνεις να υποψιαζόμαστε ότι τα τρία αυτά γεγονότα συνδέονται,» λέει ο Γιαν. «Πιστεύουμε ότι το ΤΡ53 μπορεί να προκαλεί την έκρηξη των χρωμοσωμάτων και πιθανόν να εμποδίζει τη φυσιολογική αντίδραση του κυττάρου. Κι αυτό με ένα τρόπο οδηγεί σε ιδίατερα επιθετικές μορφές καρκίνου.”
Λοιπόν, πώς θα μπορούσε μία μετάλλαξη στο ΤΡ53 να προκαλεί την έκρηξη των χρωμοσωμάτων και πώς αυτό θα μπορούσε να οδηγήσει σε καρκίνο; Οι επιστήμονες ξέρουν ότι το γονίδιο ΤΡ53 εμποδίζει τις φθορές στα άκρα των χρωμοσωμάτων, με την προστασία των τελομερών – τα ανώτατα όρια που κρατούν τα άκρα των χρωμοσωμάτων μαζί. Αν TP53 είναι ελαττωματικό, ο Ιαν και οι συνεργάτες του υποθέτουν ότι τα τελομερή θα μπορούσαν να μπουν σε κίνδυνο, και τα χρωμοσώματα θα μπορούσαν να κολλήσουν μεταξύ τους.
Σε ένα τέτοιο σενάριο, όταν το κύτταρο ξεκίνησε τη διαίρεσή τους, τα χρωμοσώματα που είχαν κολλήσει μεταξύ τους θα μπορούσαν να δημιουργήσουν προβλήματα. Θα έπαιρναν αντίθετες κατευθύνσεις. Σε κάποιο σημείο η πίεση θα ήταν πολύ μεγάλη, και, όπως οι χάντρες του κολιέ που τις έχεις τραβήξει πάρα πολύ δυνατά, ένα ή και τα δύο από τα χρωμοσώματα θα συντριβούν, πετώντας τμήματα του DNA. Οσο κι αν ο μηχανισμός του κυττάρου, αγωνίστηκε για να τοποθετήσει ξανάν μαζί το(α) χρωμόσωμα(τα), κομμάτια του γενετικού υλικού μπορεί να μην ενωθούν ή η συναρμολόγηση να γίνει με λάθος σειρά – ή ακόμα και από το λάθος χρωμόσωμα.
 |
Από την άλλη πλευρά, το TP53 παίζει, επίσης, έναν καθοριστικό ρόλο στην επιθεώρηση του DNA μας για τυχόν ζημιές. Εάν αυτός ο φύλακας του γονιδιώματος βρίσκει πάρα πολλά λάθη, μπορεί να ωθήσει το κύτταρο σε μια προγραμματισμένη αυτοκτονία (απόπτωση) ή σε ισοδύναμο κυτταρικό γήρας (γήρανση), για να αποφευχθεί η διαίρεση των κυττάρων και η συνέχιση των γενετικών ανωμαλιών. |
Αλλά αν το TP53 είναι μεταλλαγμένο, εκτεταμένες βλάβες στο DNA θα μπορούσαν να περάσουνε απαρατήρητες – ζημιές, όπως ένα άσχημα επανασυναρμολογημένο χρωμόσωμα μετά από χρωμόθρυψη, ανεξάρτητα από το αν το TP53 ευθύνεται για την πρόκληση έκρηξης στο χρωμόσωμα ή όχι. Ως αποτέλεσμα, ογκογονίδια – γονίδια που οδηγούν σε καρκίνο – μπορεί να ενεργοποιηθούν, και το κύτταρο να αρχίσει τη συνεχή διαίρεση ανεξέλεγκτα, δημιουργώντας έναν όγκο. Ο Γιάν, ο Στέφαν και ο Πέτερ εικάζουν ότι αυτές οι επιπτώσεις ενός ελαττωματικού TP53 μπορεί να συνδυάζονται για να οδηγήσουν σε καρκίνο σε αυτούς τους ασθενείς, και ότι θα ήθελαν τώρα να διερευνήσουν το πώς ακριβώς συμβαίνει αυτό σε κάθε βήμα.
Εν τω μεταξύ, τα ευρήματά τους έχουν ήδη άμεσες επιπτώσεις για τους κλινικούς γιατρούς όπως ο Ανδρέας και ο Στέφαν, και για τους ασθενείς τους. «Αν τα καρκινικά κύτταρα του ασθενή δείχνουν σημάδια χρωμόθρυψης, τώρα ξέρουμε ότι πρέπει να ελέγξουμε για κληρονομική μετάλλαξη του TP53,» λέει ο Στέφαν. Και αυτό είναι σημαντικό, επειδή σε όσους έχουν μια κληρονομική μετάλλαξη του TP53, οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες θεραπείες για τον καρκίνο θα μπορούσαν να γυρίσουν μπούμερανγκ. Πολλές χημειό- και ακτινό- θεραπείες σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα καταστρέφοντας το DNA τους, αλλά επηρεάζουν και άλλα κύτταρα του σώματος. Στους περισσότερους ασθενείς, αν και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε οδυνηρές παρενέργειες, δημιουργεί μιρκή μακροπρόθεσμη βλάβη. Δεν ισχύει το ίδιο για κάποιον με κληρονομική μετάλλαξη TP53. Λόγω αυτής της μετάλλαξης, όλα τα κύτταρα του εν λόγω προσώπου, συμπεριλαμβανομένων και των υγιών, θα έχουν δυσκολία να αντιδράσουν στη βλάβη του DNA.
Έτσι, θεραπείες που στοχεύουν στο DNA θα μπορούσαν ουσιαστικά να μετατρέψουν τα υγιή κύτταρα σε καρκινικά, προκαλώντας τους λεγόμενους δευτερογενείς και τριτογενείς όγκους – «κάτι που βλέπουμε συχνά σε ασθενείς με κληρονομικές μεταλλάξεις TP53», λέει ο Στεφάν. Για αυτούς τους ασθενείς, μπορεί να είναι προτιμότερο να συνταγογραφηθούν λιγότερο εντατικές θεραπείες με παράγοντες που κάνουν λιγότερη ζημιά στο DNA. Και, εάν ένας ασθενής έχει μια κληρονομική μετάλλαξη TP53, αυτό σημαίνει για το γιατρό ότι η άμεση οικογένεια του ατόμου θα πρέπει να ελέγχεται, επίσης. Εάν οποιαδήποτε υγιή μέλη της οικογένειας φέρουν τη μετάλλαξη, θα πρέπει να θεωρηθεί ως σήμα για τακτικό έλεγχο, καθώς είναι πολύ πιθανό να αναπτύξουν όγκους σε κάποιο σημείο στη ζωή τους. «Και οι καλύτερες δυνατότητες για την καταπολέμηση του καρκίνου – κυρίως των επιθετικών μορφών καρκίνου, που φαίνεται να σχετίζονται με χρωμόθρυψη- είναι αν διαγνωστεί νωρίς,» επισημαίνει ο Γιάν.
Στην πραγματικότητα, οι επιστήμονες πιστεύουν ότι το 2-3% όλων των καρκίνων είναι πιθανόν να προκαλούνται από χρωμόθρυψη, έτσι η ομάδα του Γιάν τώρα να διερευνά κατά πόσον οι μεταλλάξεις του ΤΡ53 παίζουν ρόλο σε παρόμοιες εκρήξεις χρωμόσωματων σε άλλους όγκους, εκτός του μυελοβλάστωματος. Έχουν ήδη βρει αποδείξεις για την ίδια σχέση μεταξύ χρωμόθρυψης και κληρονόμησης μετάλλαξης του ΤP53 σε οξεία μυελογενή λευχαιμία. Σε αυτήν την επιθετική μορφή καρκίνου του αίματος σε ενήλικες, ο Γιάν και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν ότι οι ασθενείς με μη κληρονομική μετάλλαξη TP53 (δηλαδή με μετάλλαξη του ΤΡ53 μόνο στα κύτταρα του όγκου τους) είναι συνήθως ηλικιωμένοι. Οι επιστήμονες επισημαίνουν ότι αυτό έχει νόημα υπό το φως του ρόλου TP53 στην ακεραιότητα των τελομερών. Τα καλύμματα των χρωμοσωμάτων μας φυσικά λιγοστεύουν καθώς γερνάμε, κάνοντας τα άκρα των χρωμόσωμάτων μας πιο πιθανά να κολλήσουν μεταξύ τους, αν το TP53 πάει στραβά. Αυτό με τη σειρά του καθιστά χρωμόθρυψη και τη δημιουργία καρκίνου πιο πιθανή, υποψιάζονται οι επιστήμονες.
Η ομάδα του Γιάν συνεχίζει να ερευνά αυτά τα ζητήματα στον εγκέφαλο, στο αίμα και σε άλλες μορφές καρκίνου, για να ξετυλίξουν το πώς τα ελαττωματικά TP53 συνδέονται με την έκρηξη χρωμοσώματων, όπως στα σπασμένα κολιέ, καθώς και ποιες άλλες πτυχές του έργου του νοικοκυριού των κυττάρων εμπλέκονται στον καρκίνο.
