Ο όρος σύνδρομο Cushing (Cushing’s syndrome) αναφέρεται στις διαταραχές που προκαλούνται όταν η κορτιζόλη, η ορμόνη του στρες, παράγεται σε υπερβολολική ποσότητα (δηλαδή είναι είναι το αντίθετο της νόσου Addison). Η πιο συχνή αιτία του συνδρόμου Cushing είναι η μακροχρόνια θεραπεία με γλυκοκορτικοστεροειδή.
Ο όρος “νόσος Cushing” χρησιμοποιείται για να περιγράψει ασθενείς στους οποίους το σύνδρομο προέρχεται από υπερβολική παραγωγή ACTH (Φλοιοεπινεφριδιοτρόπος Ορμόνη) από την υπόφυση. Aυτό αποτελεί την πιο συχνή αιτία του αυτογενούς συνδρόμου Cushing (60%).
Άλλες αιτίες αποτελούν η έκτοπη παραγωγή ACTH (15%), τα επινεφριδικά αδενώματα (15%) και τα καρκινώματα (10%). Η νόσος Cushing συνήθως προκαλείται από ένα βασεόφιλο μικροαδένωμα (90%) και εκδηλώνεται πιο συχνά στις γυναίκες με αναλογία γυναίκες: άνδρες περίπου 10:1.
Συμπτώματα και κλινικά γνωρίσματα
Τα κλινικά γνωρίσματα του συνδρόμου που έχουν τη μεγαλύτερη διακριτική σημασία περιλαμβάνουν τη λέπτυνση του δέρματος, τις εύκολες εκχυμώσεις και τις έντονα ερυθρές ραβδώσεις, την αδυναμία των κεντρικώνν μυών καθώς και τη μυοπάθεια, την υπεραιμία του προσώπου, το δασυτριχισμό, την ακμή και την απώλεια του τριχωτού της κεφαλής (τριχόπτωση). Η αύξηση του βάρους και η παχυσαρκία είναι τα πιο συχνά εμφανιζόμενα χαρακτηριστικά. Η κατανομή του λίπους είναι κεντρική, περιλαμβάνουσα τον κορμό και την κοιλία. Αυτό, μαζί με την κύφωση που συχνά προκαλείται από οστεοπόρωση, καταλήγει σε “ύβο βουβάλου” (“bufallo hump”) με πανσεληνοειδές προσωπείο (“moon face”) και σχετικά λεπτά άκρα.
Μπορεί να προκύψει μελάγχρωση, αλλά αυτό είναι πιο συχνό στην έκτοπη παραγωγή ACTH (για παράδειγμα από ένα κακοήθη βρογχογενή καρκίνο) ή στο σύνδρομο Nelson, όπου τα επίπεδα ACTH είναι πολύ υψηλά. Το σύνδρομο Nelson μπορεί να έπεται της αμφοτερόπλευρης επινεφριδιεκτομής για σύνδρομο Cushing όταν συνεχίζει η υπερβολική παραγωγή ACTH. Μπορεί να εκδηλωθεί διεύρυνση του υποφυσιακού βόθρου. Η μελάγχροση είναι πιο έντονη στις περιοχές που εκτίθενται στην ηλιακή ακτινοβολία και στην τριβή, καθώς και στις ουλές. Είναι επίσης συχνά τα ψυχιατρικά συμπτώματα, η υπέρταση, η δυσανεξία στη γλυκόζη, ο διαβήτης και η δυσλειτουργία των γονάδων (ολιγομηνόρροια και ανικανότητα).
Οι επινεφριδικοί όγκοι είναι δυνατό να εκκρίνουν κορτιζόλη και να προκαλέσουν κλασικό σύνδρομο Cushing. Ωστόσο, η συνακόλουθη έκκριση επινεφριδικών ανδρογόνων μπορεί να προκαλέσει περαιτέρω αρρενοποίηση, ιδιαίτερα στην περίπτωση καρκινώματος.
Η έκτοπη παραγωγή ACTH από έναν όγκο υψηλής κακοήθειας προκαλεί μεγάλες αυξήσεις στην κορτιζόλη: οι ασθενείς είναι δυνατό να εμφανίζονται με λιγότερα κλασικά σημεία αλλά με ένα σύνδρομο ταχείας έναρξης με απώλεια βάρους, αξιοσημείωτη μυοπάθεια των κεντρικών μυών, μελάγχρωση και σοβαρή υποκαλιαιμική αλκάλωση. Οι καρκινοειδείς όγκοι καθώς και οι άλλες σχετικά καλοήθεις πηγές έκτοπης παραγωγής ACTH δύσκολα διακρίνονται από άλλα αίτια συνδρόμου Cushing.
Διάγνωση και θεραπεία
Η διάγνωση του συνδρόμου Cushing μπορεί να γίνει με βάση την ανίχνευση αυξημένης ελεύθερης κορτιζόλης στα ούρα 24ώρου, την απώλεια του φυσιολογικού ημερονυκτίου (circadian) ρυθμού της κορτιζόλης ή τη χρήση δοκιμασίας καταστολής με χαμηλή 48ωρη δόση δεξαμεθαζόνης. Η διαφορική διάγνωση μεταξύ του όγκου των επινεφριδίων, της υποφυσιακής νόσου Cushing καθώς και της έκτοπης ACTH πρέπει να γίνεται με προσοχή.
Εάν η ACTH του πλάσματος παραμένει συνεχώς μη ανιχνεύσιμη, η κατάσταση τότε συνήθως οφείλεται σε όγκο των επινεφριδίου. Η διάγνωση γίνεται με υπερήχους ή CT των επινεφριδίων ενώ τα καρκινώματα συνήθως εμφανίζουν τοπική διείσδυση. Οι ασθενείς με επινεφριδικούς όγκους δεν εμφανίζουν καταστολή της κορτιζόλης του ορού με υψηλή δόση δεξαμεθαζόνης, καθώς και καμία απάντηση στη δοκιμασία του παράγοντα έκλυσης κορτικοτροπίνης (CRF).
Συχνά στους κακοήθεις όγκους η κορτιζόλη και η ACTH του πλάσματος είναι πολύ αυξημένες. Το κάλιο του πλάσματος σχεδόν πάντα είναι κάτω του φυσιολογικού σε ασθενείς με έκτοπη παραγωγή ACTH, γι’ αυτό η υποκαλιαιμική αλκάλωση αποτελεί ένδειξη της διάγνωσης αυτής. Η δοκιμασία καταστολής με υψηλή δόση δεξαμεθαζόνης είναι αξιόπιστη περίπου στο 80% των περιπτώσεων.
Οι ασθενείς με υποφυσιακή νόσο Cushing εμφανίζουν σημαντική καταστολή της κορτιζόλης, σε λιγότερο από 50% της βασικής της τιμής στις 48 ώρες, ενώ οι ασθενείς με επινεφριδικούς όγκους καθώς και αυτοί με έκτοπη παραγωγή ACTH δεν εμφανίζουν καταστολή. Μερικοί έκτοποι όγκοι συμπεριφέρονται σαν την υποφυσιακή νόσο Cushing, όμως η σημαντική καταστολή συνδέεται με μεγάλη πιθανότητα (>50:1) ότι η κατάσταση αυτή είναι η νόσος Cushing. Η δοκιμασία CRF παρέχει περαιτέρω βοήθεια στη διαφορική διάγνωση.
Η ακτινογραφία θώρακα μπορεί να αποκαλύψει βρογχογενή καρκίνο ενώ η CT της υποφύσεως στη νόσο Cushing μπορεί να είναι χρήσιμη, καθώς επίσης μπορούν να χρησιμεύσουν και οι CT των πνευμονικών πεδίων, του μεσοθωρακίου, του ήπατος, του παγκρέατος και των επινεφριδίων για την ανίχνευση μικρών καρκινοειδών όγκων.
Η θεραπεία εκλογής για τους όγκους των επινεφριδίων είναι η χειρουργική εξαίρεση, όμως η μετυραπόνη ή η μιτοτάνη μπορεί να είναι απαραίτητη για να επιτευχθεί η κλινική υποστροφή προεγχειρητικά. Στη νόσο Cushing η διασφηνοειδής χειρουργική επέμβαση αποτελεί τη θεραπεία εκλογής, επιτυγχάνοντας βιοχημική θεραπεία στο 75% των περιπτώσεων.
Η ακτινοβόληση της υπόφυσης περιορίζεται σήμερα στις περιπτώσεις όπου η επέμβαση είναι ανεπιτυχής και καθώς χρειάζονται πολλά χρόνια για να είναι αποτελεσματική, είναι απαραίτητο να συνδυαστεί με φαρμακευτική θεραπεία. Η έκτοπη παραγωγή ACTH θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με εξάλειψη, εάν είναι δυνατό, της πηγής· η αμφοτερόπλευρη επινεφριδιεκτομή είναι μία εναλλακτική λύση αλλά τώρα εκτελείται σπανίως γιατί η απώλεια της παλίνδρομης ρύθμισης (feedback) οδηγεί σε μελάγχρωση και την ανάπτυξη υποφυσιακών αδενωμάτων στο 20% των ασθενών. Αν χρησιμοποιηθεί η μέθοδος της αμφοτερόπλευρης επινεφριδεκτομής πρέπει να συνδυαστεί με ακτινοβόληση της υπόφυσης.
