Στους ασθενείς που εκδηλώνουν δυσανεξία τις στατίνες μπορεί να ενδείκνυται μια νέα οικογένεια φαρμάκων όπως είναι η αλιροκουμάμπη (alirocumab) που κυκλοφορεί στην αγορά με το όνομα Praluent και η εβολοκουμάμπη (evolocumab) που κυκλοφορεί με το όνομα Repatha.
Τα φάρμακα αυτά λέγονται αναστολείς του ενζύμου PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) και λαμβάνονται μία ή δύο φορές τον μήνα με ενέσεις στην κοιλιά ή στο μπράτσο ή στο μηρό. Σε συνδυασμό με τις στατίνες ή και την εζετιμίμπη μπορούν να μειώσουν επιπλέον 40-60% την LDL χοληστερίνη, φτάνοντάς την ακόμα και στα πολύ χαμηλά επίπεδα των 20-30 mg/dl. Οι παρενέργειες που έχουν είναι ήπιες, αν και είναι νωρίς τα φάρμακα αυτά να αξιολογηθούν για τις μακροχρόνιες ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να έχουν.
Για την ώρα οι αναστολείς PCSK9 δεν είναι φτηνά φάρμακα και μπορεί να κοστίζουν 13.000 ευρώ το χρόνο.
Υποδοχείς της LDL
Οι στατίνες μειώνουν τη χοληστερίνη και τη φλεγμονή έχοντας εντυπωσιακά αποτελέσματα στη μείωση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνητότητας αλλά υπάρχουν ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν καλά αυτά τα φάρμακα ή δεν μπορούν να επιτύχουν το στόχο της θεραπείας. Για παράδειγμα, οι κατευθυντήριες οδηγίες προτείνουν τη μείωση της LDL χοληστερόλης σε επίπεδα κάτω των 70 mg/dL αλλά οι στατίνες δεν επιτυγχάνουν πάντα αυτόν το στόχο.
Τα κύτταρα παράγουν χοληστερίνη αλλά την λαμβάνουν επίσης και από το αίμα όπου κυκλοφορεί στις λιποπρωτεΐνες LDL. Προκειμένου τα κύτταρα να λαμβάνουν χοληστερίνη από το αίμα, αναπτύσσουν υποδοχείς σε στρατηγικά σημεία στην επιφάνεια τους. Αυτοί οι υποδοχείς προσελκύουν τη χοληστερίνη του αίματος, την τραβούν μέσα στο κύτταρο και στη συνέχεια επιστρέφουν στην επιφάνεια του κυττάρου για να επαναλάβουν την εργασία τους. Οι περισσότεροι από αυτούς τους υποδοχείς συγκεντρώνονται στο συκώτι, το οποίο λαμβάνει περίπου το 75% της χοληστερόλης που κυκλοφορεί στο αίμα. Υπολογίζεται ότι οι υποδοχείς αυτοί ζουν, κατά μέσο όρο, 30 ώρες και κάνουν περίπου 1.200 τέτοια ταξίδια.
Οι στατίνες μπλοκάρουν στο συκώτι ένα ένζυμο που συμμετέχει στο αρχικό στάδιο παραγωγής της χοληστερίνης και λέγεται HMG-CoA αναγωγάση. Το αποτέλεσμα είναι να μειώνεται η παραγωγή της χοληστερίνης μέσα στα ηπατοκύτταρα. Στη συνέχεια ενεργοποιούνται τα γονίδια που εκφράζουν τους υποδοχείς της LDL χοληστερίνης προκειμένου τα ηπατοκύτταρα να λάβουν τη χοληστερίνη που τους λείπει από το αίμα. Έτσι μειώνεται η συγκέντρωση της LDL χοληστερίνης στο αίμα και ο καρδιαγγειακός κίνδυνος.
Όμως, καθώς αυξάνεται η δοσολογία των στατινών και ο αριθμός των LDL υποδοχέων στα ηπατοκύτταρα, αυξάνονται επίσης και τα επίπεδα του ενζύμου (πρωτεΐνης) PCSK9. Η πρωτεΐνη αυτή οδηγεί σε καταστροφή των υποδοχέων της LDL κάτι που εμποδίζει τη μείωση της χοληστερίνης στο αίμα. Για παράδειγμα έχει παρατηρηθεί ότι η χορήγηση 40 mg την ημέρα ατορβαστατίνης είχε ως αποτέλεσμα να αυξηθεί η PCSK9 κατά 34% μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας. Στο γενικό πληθυσμό, η συγκέντρωση της PCSK9 στο αίμα ποικίλλει και μάλιστα με μεγάλο εύρος τιμών (33–2.988 ng/mL) ενώ οι παχύσαρκοι και οι διαβητικοί έχουν αυξημένα επίπεδα PCSK9.
Επειδή η πρωτεΐνη PCSK9 αλληλεπιδρά άμεσα με το εξωκυττάριο τμήμα του υποδοχέα της LDL και παίζει κομβικό ρόλο στον καταβολισμό του, οι επιστήμονες προσπάθησαν να βρουν τρόπους που να την απενεργοποιούν. Με την απενεργοποίηση της πρωτεΐνης PCSK9 γίνονται διαθέσιμοι περισσότεροι υποδοχείς για τη σύλληψη της LDL χοληστερίνης και την απομάκρυνσή της από το αίμα. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με αρκετούς τρόπους, όπως π.χ. δια μέσου μονοκλωνικών αντισωμάτων (mAbs).
Μείωση της αθηρωματικής πλάκας και των καρδιαγγειακών επεισοδίων
Οι αναστολείς PCSK9 ενδείκνυνται για την αντιμετώπιση της οικογενούς (κληρονομικής) ετερόζυγης ή ομόζυγης υπερλιπιδαιμίας, περίπτωση κατά την οποία η χοληστερίνη είναι πολύ υψηλή εκ γενετής λόγω χαμηλού αριθμού υποδοχέων της LDL στο συκώτι. Τα φάρμακα αυτά από μόνα τους μπορούν να ρίξουν τη χοληστερίνη περισσότερο από τις στατίνες και σε συνδυασμό μαζί τους αλλά και με άλλα φάρμακα μπορούν να επιτύχουν μείωση ακόμα και 80-90%. Οι αναστολείς PCSK9 μειώνουν επίσης τη λιπορπρωτεΐνη(a), η οποία αποτελεί κίνδυνο για έμφραγμα, κατά 25-30%.
Αξίζει να αναφερθεί μια μελέτη της κλινικής Cleveland η οποία δημοσιεύθηκε το 2016 και διαπίστωσε ότι η προσθήκη εβολοκουμάμπης (Repatha) μαζί με πλήρεις δόσεις φαρμάκων στατίνης ανέτρεψε την αύξηση των αθηρωματικών πλακών στα τοιχώματα στεφανιαίας αρτηρίας μετά από 18 μήνες θεραπείας. Στη μελέτη αυτή, γνωστή ως GLAGOV Trial, πήραν μέρος 968 άτομα που λάμβαναν είτε μία στατίνη είτε συνδυασμό μιας στατίνης με μηνιαία ένεση 420 mg εβολοκουμάμπης. Οι ασθενείς που λάμβαναν μόνο τη στατίνη πέτυχαν ένα μέσο επίπεδο LDL 93 mg/dL, ενώ η ομάδα που έλαβε συνδυασμένη θεραπεία μείωσε την LDL κατά επιπλέον 60% φτάνοντας, κατά μέσο όρο, τα 36,6 mg/dL.
Η μελέτη χρησιμοποίησε μια τεχνική γνωστή ως ενδοαγγειακό υπερηχογράφημα (IVUS) που χρησιμοποιεί ένα μικρό ανιχνευτή υπερήχων για τη μέτρηση των αθηρωματικών πλακών στις στεφανιαίες αρτηρίες. Το IVUS έδειξε αύξηση της αθηρωματικής πλάκας κατά 0,05% μόνο με τη στατίνη και μείωση κατά 0,95% με τη θεραπεία του συνδυασμού. Για όσους έλαβαν μόνο τη στατίνη, το 47% εμφάνισε υποχώρηση της πλάκας, ενώ στην ομάδα του συνδυασμού το αντίστοιχο ποσοστό ήταν 64%. Δεν προέκυψαν σημαντικές παρενέργειες για τους ασθενείς που μείωσαν την LDL σε πολύ χαμηλά επίπεδα. Θα πρέπει να σημειωθεί ωστόσο ότι δεν επρόκειτο για ανεξάρτητη μελέτη καθώς χρηματοδοτήθηκε από την Amgen, την εταιρεία που παρασκευάζει το φάρμακο Repatha (πέντε από τους συγγραφείς της μελέτης ήταν συνεργάτες της Amgen).
Σχετικά με τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου, στοιχεία που δημοσιεύθηκαν το 2017 στο περιοδικό The New England Journal of Medicine (FOURIER trial) και περιέλαβαν 27.564 ασθενείς από 49 χώρες έδειξαν ότι οι αναστολείς PCSK9 – στη συγκεκριμένη μελέτη η εβολοκουμάμπη – μειώνουν περίπου 15% τον καρδιαγγειακό κίνδυνο (καρδιακή προσβολή, εγκεφαλικό επεισόδιο κ.λπ.) όταν προτίθενται στις στατίνες σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, επιπλέον της μείωσης του κινδύνου που επιφέρουν οι στατίνες. Κατά τη διάρκεια των 26 μηνών παρακολούθησης, οι μόνες παρενέργειες που παρατηρήθηκαν είχαν σχέση με την ένεση και την κοκκινίλα που αυτή επιφέρει.
Θα πρέπει να αναφερθεί ότι η FOURIER trial χρηματοδοτήθηκε επίσης από την Amgen. Όταν τα αποτελέσματα των σύνθετων τελικών σημείων αξιολογήθηκαν από ανεξάρτητους ερευνητές, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στον καρδιαγγειακό θάνατο μεταξύ της ομάδας της εβολοκουμάμπης και της ομάδας του εικονικού φαρμάκου – αν και υπήρξε διαφορά στα καρδιοαγγειακά επεισόδια. Οι συγγραφείς της μελέτης εξήγησαν ότι οι σημαντικές μειώσεις των επιπέδων LDL απαιτούν χρόνο για να μετατραπούν σε κλινικό όφελος.
Παρενέργειες
Οι παρενέργειες από τη χρήση των αναστολείς PCSK9 δεν φαίνεται μέχρι σήμερα να είναι σοβαρές όπως έδειξε μια μετα-ανάλυση που περιέλαβε 24 κλινικές μελέτες. Περιλαμβάνουν πόνο στην πλάτη, πιο συχνή εμφάνιση κρυολογήματος και συμπτώματα γρίπης. Επειδή πρόκειται για ένεση, μπορεί επίσης να προκαλείται ερυθρότητα, μώλωπες ή πόνος γύρω από την περιοχή της ένεσης.
Οι αναστολείς του ενζύμου PCSK μπορεί επίσης να προκαλέσουν αλλεργική αντίδραση σε ορισμένους ανθρώπους. Εάν εμφανίσετε σοβαρό εξάνθημα, διογκωμένο πρόσωπο ή δυσκολία στην αναπνοή, καλέστε το γιατρό σας ή πηγαίνετε στο νοσοκομείο.
Να σημειωθεί ότι τον Νοέμβριο του 2016, η Pfizer διέκοψε την ανάπτυξη της ουσίας bococizumab, καθώς και των δύο συνεχιζόμενων καρδιοαγγειακών μελετών έκβασης SPIRE-1 και SPIRE-2. Η Pfizer δήλωσε ότι προέκυψαν απροσδόκητα αποτελέσματα στην εξέταση των αποτελεσμάτων έξι μελετών φάσης ΙΙΙ. Η μείωση της LDL με την πάροδο του χρόνου με την bococizumab δεν ήταν τόσο ισχυρή ενώ παρατηρήθηκε ένας υψηλότερος ρυθμός παρενεργειών στο σημείο της ένεσης.
