Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία (familial hypercholesterolemia) είναι μία κληρονομική πάθηση κατά την οποία ελαττωματικά γονίδια προκαλούν πολύ υψηλά επίπεδα LDL χοληστερίνης στο αίμα. Αποτελεί σημαντικό πρόβλημα δημόσιας υγείας δεδομένου ότι είναι σχετικά συχνή στον ελληνικό πληθυσμό. Να σημειωθεί η χοληστερίνη λέγεται και χοληστερόλη, με τον τελευταίο όρο να έχει επικρατήσει στους επιστημονικούς κύκλους. Έτσι η πάθηση αναφέρεται τόσο ως υπερχοληστερολαιμία (από τη χοληστερόλη) όσο και ως υπερχοληστεριναιμία (από τη χοληστερίνη).
Για πρώτη φορά το 1938 ένας Νορβηγός γιατρός ονόματι Καρλ Μύλλερ παρατήρησε ότι τα μικρά παιδιά που είχαν προδιάθεση για καρδιακή προσβολή είχαν επίσης ασυνήθιστα υψηλή χοληστερίνη στο αίμα τους από τη στιγμή που γεννιόντουσαν. Το φαινόμενο ονομάστηκε οικογενής υπερχοληστερολαιμία γιατί εμφανίζεται μεταξύ συγγενών και κληρονομείται στους απογόνους. Το είδος της χοληστερίνης που αυξάνεται είναι η κακή χοληστερίνη (LDL). Τα άτομα αυτά πέθαιναν από καρδιακή προσβολή πριν προλάβουν να γεράσουν και οι αυτοψίες έδειχναν ότι είχαν εκτεταμένη αθηροσκλήρωση στις αρτηρίες τους.
Ο υποδοχέας συλλαμβάνει την LDL έξω από το κύτταρο και την εισάγει μέσα στο κύτταρο.
Πολύ αργότερα, στις αρχές της δεκαετίας του 1970, έγινε γνωστή η αιτία της οικογενειακής υπερχοληστερολαιμίας από τους Brown και Goldstein οι οποίοι κέρδισαν το Nobel Ιατρικής το 1985.
Τα κύτταρα παράγουν χοληστερίνη από μόνα τους αλλά την λαμβάνουν επίσης και από τις λιποπρωτεΐνες του αίματος που μεταφέρουν τη χοληστερίνη. Για να συμβεί αυτό, τα κύτταρα πλάθουν υποδοχείς σε στρατηγικές θέσεις στην επιφάνειά τους που μοιάζουν με πλοκάμια. Οι υποδοχείς συλλαμβάνουν τα σωματίδια LDL τραβώντας τα μέσα στο κύτταρο όπου εισχωρούν και οι ίδιοι ενώ στη συνέχεια ανεβαίνουν στην επιφάνεια για να συνεχίσουν το έργο τους. Η χοληστερίνη LDL κυκλοφορεί στο σώμα, κατά μέσο όρο 2,5 ημέρες ενώ το τμήμα της απολιποπρωτεΐνης Β, του σωματιδίου, δεσμεύεται στον υποδοχέα, προκαλώντας την πρόσληψη της χοληστερίνης μέσα στα κύτταρα. Οι υποδοχείς (LDLR) ζουν περίπου 30 ώρες και κάνουν περίπου 1.200 τέτοια ταξίδια ενσωματώνοντας τη χοληστερίνη του αίματος. Οι περισσότεροι υποδοχείς είναι συγκεντρωμένοι στο συκώτι το οποίο προσλαμβάνει το 75% της χοληστερίνης που το ίδιο ρίχνει στην κυκλοφορία του αίματος.
Όμως σε μερικούς ανθρώπους το συκώτι δεν έχει αρκετούς υποδοχείς και στην ακραία περίπτωση που συμβαίνει 1 στο εκατομμύριο δεν έχει καθόλου. Αυτό οφείλεται σ’ ένα γονίδιο που κληρονομείται εσφαλμένα και από τους δύο γονείς. Χωρίς καθόλου υποδοχείς, μεγάλες ποσότητες χοληστερίνης παραμένουν στο αίμα φτάνοντας σε συγκέντρωση 6-10 φορές πάνω από το κανονικό. Η κατάληξη είναι καρδιακό έμφραγμα η ισχαιμικό εγκεφαλικό, συχνά πριν την ηλικία των 30-40 ετών και μερικές φορές ήδη από την ηλικία των 10 ετών.
Αν το σφάλμα κληρονομηθεί μόνο από τον ένα γονέα, κάτι που συμβαίνει μία στις 200-500 γεννήσεις (ανάλογα με τη χώρα), το συκώτι έχει τους μισούς υποδοχείς και η χοληστερίνη ανεβαίνει στο αίμα 2-3 φορές πάνω από το κανονικό. Αυτά τα άτομα παθαίνουν έμφραγμα συνήθως πριν την ηλικία των 60 ετών και αποτελούν το 3-5% των συνολικών θανατηφόρων περιστατικών λόγω εμφράγματος του μυοκαρδίου. Υπάρχουν ωστόσο και άτομα που έχουν οικογενή υπερχοληστερολαιμία και φτάνουν μέχρι τα βαθιά τους γεράματα χωρίς να κανένα πρόβλημα. Είναι άγνωστο γιατί τα άτομα αυτά έχουν “ανοσία” στη χοληστερίνη.
Ο αυξημένος καρδιαγγειακός κίνδυνος ποικίλλει από οικογένεια σε οικογένεια και εξαρτάται από το πόσο υψηλά είναι τα επίπεδα της χοληστερίνης, από το φύλο (άνδρας ή γυναίκα), από άλλους γενετικούς παράγοντες, καθώς και από παράγοντες του τρόπου ζωής, όπως η διατροφή, το κάπνισμα και η σωματική άσκηση.
Στην Ελλάδα, η συχνότητα των ετεροζυγωτών (αυτών που έχουν μόνο ένα ελαττωματικό γονίδιο) είναι 1 άτομο ανά 250 άτομα γενικού πληθυσμού. Δηλαδή η ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστεριναιμία είναι ένα από τα πιο συχνά κληρονομικά νοσήματα με 20.000-40.000 ασθενείς. Η συχνότητα των ομοζυγωτών (αυτών που έχουν δύο ελαττωματικά γονίδια) στην Ελλάδα είναι 1 άτομο ανά 100.000-200.000 πληθυσμού ή 40 με 120 άτομα. Διεθνώς υπολογίζεται πως είναι 1 ανά 1.100.000 άτομα.
Διάγνωση και κλινικά συμπτώματα
Η διάγνωση της οικογενούς υπερχοληστεριναιμίας μπορεί να γίνει κατά τη στιγμή της γέννησης με τη μέτρηση της χοληστερίνης στο αίμα του ομφάλιου λώρου, η οποία διαπιστώνει σημαντικά υψηλότερη συγκέντρωση από εκείνη των φυσιολογικών μωρών.
Ο τυπικός ασθενής παρουσιάζει:
- Στους ετεροζυγώτες τα επίπεδα LDL χοληστερίνης πάνω από 190 mg/dL για τους ενήλικες και πάνω από 160 mg/dL για τα παιδιά. Στους ομοζυγώτες ήδη κατά τη γέννηση τα επίπεδα της ολικής χοληστερίνης είναι 6-8 φορές υψηλότερα σε σύγκριση με τα φυσιολογικά νεογνά. Στην ενήλικη ζωή ξεπερνούν τα 600 mg/dl και μπορεί να ξεπεράσουν ακόμα και τα 1.000 mg/dl.
- Αυξημένη απολιποπρωτεΐνη Β (ΑpoB) η οποία είναι η κύρια πρωτεΐνη της λιποπρωτεΐνης LDL.
- Ξανθώματα στους τένοντες (αποτελούνται από ινώδη συνδετικό ιστό και κύτταρα με άφθονη εναπόθεση χοληστερίνης στο κυτταρόπλασμά τους). Οι ομοζυγώτες αναπτύσσουν ξανθώματα στους τένοντες από την παιδική ηλικία και επιπλέον εμφανίζουν ομαλά και επηρμένα ξανθώματα στους αγκώνες και τους γλουτούς. Πάντως, τα ξανθώματα δεν είναι συχνά στα παιδιά με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία.
- Γεροντότοξο (η δημιουργία μιας λεπτής άσπρης γραμμής στο μάτι, γύρω από την ίριδα που φυσιολογικά εμφανίζεται σε ανθρώπους μεγάλης ηλικίας).
- Μπορούν να εμφανιστούν ξανθελάσματα (κιτρινωπά σημεία κάτω από το δέρμα γύρω από τα βλέφαρα).
- Ορισμένες φορές, ενδέχεται να συνυπάρχουν υψηλά επίπεδα τριγλυκεριδίων και χαμηλά επίπεδα καλής χοληστερίνης (HDL).
Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί περί τις 1.200 μεταλλάξεις που προκαλούν τη νόσο. Κατά 80% τα γενετικά ελαττώματα είναι μεταλλάξεις που αφορούν τον υποδοχέα της LDL (συχνότητα εμφάνισης 1 σε 500 άτομα). Οι άλλες μεταλλάξεις αφορούν την ApoB (1 στα 1.000 άτομα) και την πρωτεΐνη PCSK9 (1 στους 2.500 άτομα). Μια μετάλλαξη του γονιδίου που κωδικοποιεί τη σύνθεση της απολιποπρωτείνης Β εμποδίζει τη σύλληψη της LDL από τον υποδοχέα και άρα τη μείωση της χοληστερίνης στο αίμα. Επίσης, μια μετάλλαξη του γονιδίου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη PCSK9 -αυτή η πρωτεΐνη καταστρέφει τους υποδοχείς της LDL- εμποδίζει τη μείωση της χοληστερίνης.
Θεραπεία
Οι ενήλικες πάσχοντες πρέπει να ενθαρρύνονται να αλλάξουν τον τρόπο ζωής τους, δηλαδή να διακόψουν το κάπνισμα εάν καπνίζουν, να γυμνάζονται και να αδυνατίσουν εάν είναι παχύσαρκοι.
Στους στόχους της θεραπείας περιλαμβάνονται:
- Η μείωση της LDL χοληστερίνης κάτω από τα 100 mg/dl σε ενήλικες ή κάτω από τα 135 mg/dl στα παιδιά.
- Η μείωση της LDL χοληστερίνης κάτω από τα 70 mg/dl σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο ή σακχαρώδη διαβήτη.
Στην Ελλάδα θεωρείται ότι το 84% των ασθενών δεν επιτυγχάνει τους στόχους της θεραπείας. Για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας χρησιμοποιούνται από του στόματος χορηγούμενα φάρμακα, συχνά σε συνδυασμό, στα οποία περιλαμβάνονται:
- Στατίνες σε υψηλή δοσολογίαα, όπως ατορβαστατίνη 40 mg ή ροσουβαστατίνη 20 mg (αναστέλλουν το ένζυμο HMG-CoA αναγωγάση και κατ’ επέκταση την ενδογενή παραγωγή χοληστερίνης)
- Εζετιμίμπη 10 mg (αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της LDL).
- Ρητίνες δέσμευσης χολικών αλάτων όπως η κολεσεβελάμη και η χολεστυραμίνη.
- Οι στατίνες σε υψηλή δοσολογία μπορούν να μειώσουν μέχρι και 50% την LDL χοληστερίνη, οι ρητίνες κατά 10-30% και η εζετιμίμπη μέχρι και 20%. Όταν δεν επιτυγχάνονται οι στόχοι με τα παραπάνω φάρμακα μπορεί να χορηγηθεί ενέσιμη αγωγή αναστολείς της πρωτεΐνης PCSK9 όπως είναι η αλιροκουμάμπη (alirocumab) και η εβολοκουμάμπη (evolocumab). Οι κλινικές μελέτες δείχνουν σημαντική πτώση των επιπέδων της LDL χοληστερίνης με τους αναστολείς της PCSK9 ακόμα και 90% όταν συνδυάζονται με άλλα φάρμακα.
- Σε ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία έχει δοκιμαστεί η μέθοδος της «LDL αφαίρεσης» κατά την οποία πραγματοποιείται φιλτράρισμα των λιποπρωτεϊνών LDL με τη βοήθεια ειδικής συσκευής ανά δύο εβδομάδες. Η εξωσωματική κάθαρση διαρκεί περίπου 2 ώρες και γίνεται όπως με το τεχνητό νεφρό στους νεφροπαθείς, δηλαδή, το αίμα του ασθενούς μεταφέρεται σε ειδικά φίλτρα, τα οποία το διηθούν κατακρατώντας τις λιποπρωτεΐνες LDL.
