Η Novartis ανακοίνωσε πρωτογενή δεδομένα από τη μελέτη CANTOS, μία μελέτη φάσης ΙΙΙ που αξιολογεί τη χορήγηση ανά τρίμηνο ενέσεων ACZ885 (κανακινουμάμπη) σε άτομα με προηγούμενο έμφραγμα μυοκαρδίου και φλεγμονώδη αθηροσκλήρυνση, όπως μετρήθηκε από τα επίπεδα της υψηλής ευαισθησίας C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (hsCRP) ≥ 2 mg/L, ενός γνωστού δείκτη φλεγμονής.
Οι συμμετέχοντες στη μελέτη έλαβαν είτε εικονικό φάρμακο είτε μία από τις τρεις δόσεις του ACZ885 σε συνδυασμό με τρέχουσες καθιερωμένες θεραπείες, με το 91% αυτών να λαμβάνει στατίνες για τη μείωση των επιπέδων των λιπιδίων.
Η μελέτη έδειξε ότι το ACZ885 οδήγησε σε στατιστικά σημαντική μείωση κατά 15% στον κίνδυνο μείζονων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων (MACE), ένα σύνθετο σημείο που αποτελείται από το μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, το μη θανατηφόρο εγκεφαλικό και τον καρδιαγγειακό θάνατο, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο (τιμή p=0,021).
Αυτό το όφελος διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης (διάμεση παρακολούθηση 3,7 ετών) και παρέμεινε σταθερό στις σημαντικές προκαθορισμένες βασικές υποομάδες. Η μελέτη πέτυχε το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μείωσης του καρδιαγγειακού κινδύνου με τη δόση των 15 0mg ACZ885. Η δόση των 300 mg έδειξε παρόμοιες επιδράσεις και η δόση των 50 mg ήταν λιγότερο αποτελεσματική.
Τα ευρήματα της μελέτης για τη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου παρουσιάστηκαν στο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Καρδιολογίας (ESC) και δημοσιεύτηκαν ταυτόχρονα στο περιοδικό The New England Journal of Medicine. Οι λεπτομέρειες των επιπλέον ευρημάτων για τον καρκίνο του πνεύμονα στη μελέτη CANTOS επίσης παρουσιάστηκαν στο ESC και δημοσιεύτηκαν ταυτόχρονα στο περιοδικό The Lancet.
«Τα αποτελέσματα της μελέτης CANTOS είναι εξαιρετικά καθώς έχουμε πλέον σαφή στοιχεία σύμφωνα με τα οποία, πέραν της μείωσης της χοληστερόλης, η στόχευση της φλεγμονής μειώνει τον κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου των ασθενών και ίσως ακόμα και τον κίνδυνο καρκίνου του πνεύμονα», δήλωσε ο Δρ. Paul Ridker, MD, επικεφαλής ερευνητής της μελέτης CANTOS και Διευθυντής του Κέντρου Πρόληψης Καρδιαγγειακής Νόσου στο νοσοκομείο Brigham and Women’s Hospital. «Εκ μέρους όλης της ομάδας της μελέτης, θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους τους ιατρούς και παρόχους υγείας των κέντρων που συμμετείχαν στην κλινική μελέτη και φυσικά τους χιλιάδες ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη σε αυτά τα χρόνια, για το πάθος και την αφοσίωσή τους στην προώθηση της σημαντικής αυτής έρευνας».
«Τα δεδομένα αυτά αποτελούν ένα σημαντικό ορόσημο γιατί δείχνουν ότι η επιλεκτική στόχευση της φλεγμονής με το ACZ885 μειώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και ότι το ACZ885 μπορεί να αποτελέσει μία σημαντική ανοσο-ογκολογική θεραπεία στόχευσης της IL-1β στον καρκίνο του πνεύμονα», δήλωσε ο Vas Narasimhan, Global Head Drug Development και Chief Medical Officer της Novartis. «Ανυπομονούμε να υποβάλλουμε τα δεδομένα της μελέτης CANTOS στις ρυθμιστικές αρχές για έγκριση σε καρδιαγγειακές νόσους και να ξεκινήσουμε νέες μελέτες φάσης ΙΙΙ στον καρκίνο του πνεύμονα».
Με περισσότερους από 10.000 ενταγμένους ασθενείς στη μελέτη κατά το διάστημα των τελευταίων έξι ετών, η μελέτη CANTOS ήταν μία από τις μεγαλύτερες σε συμμετοχή ασθενών και διάρκεια κλινικές μελέτες στην ιστορία της Novartis. Το επιπλέον θετικό όφελος που παρατηρήθηκε στη μελέτη CANTOS ήταν η μείωση στον αριθμό των ασθενών που έχρηζαν μη προγραμματισμένης επαναγγείωσης λόγω ασταθούς στηθάγχης, ένα από τα συστατικά του κύριου δευτερεύοντος καταληκτικού σημείου MACE τεσσάρων σημείων. Η θεραπεία με 150 mg ACZ885 οδήγησε σε:
- 17% μείωση στο σχετικό κίνδυνο σύνθετου μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου, καρδιαγγειακού θανάτου και νοσηλείας λόγω ασταθούς στηθάγχης που χρήζει μη προγραμματισμένης επαναγγείωσης (p <0,005).
- 36% μείωση στο σχετικό κίνδυνο νοσηλείας για την ασταθή στηθάγχη που χρήζει μη προγραμματισμένης επαναγγείωσης, ως συστατικό αυτού του σύνθετου καταληκτικού σημείου (p <0,021).
- 32% μείωση στο σχετικό κίνδυνο οποιασδήποτε στεφανιαίας επαναγγείωσης (p <0,001), το οποίο ήταν διερευνητικό καταληκτικό σημείο.
Ο χρόνος έως την ολική θνητότητα εκτιμήθηκε επίσης ως δευτερεύον καταληκτικό σημείο στη μελέτη, με τη δόση των 150 mg ACZ885 να επιδεικνύει 8% μείωση, η οποία δεν έφτασε σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας. Το άλλο κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο – η έναρξη του διαβήτη – ήταν ουδέτερο.
Μία υπο-ανάλυση της μελέτης έδειξε ότι το 50% των ασθενών που πέτυχε τιμή hsCRP κάτω από τη διάμεση τιμή στους τρεις μήνες μετά από την πρώτη ένεση εμφάνισε 27% μείωση σχετικού κινδύνου στο πρωτογενές καταληκτικό σημείο MACE.
Τα συνολικά ποσοστά ανεπιθύμητων συμβάντων (AE), σοβαρών AE και διακοπών λόγω AE ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο σε όλες τις δόσεις του ACZ885. Κατά τη μέση διάρκεια παρακολούθησης 3,7 ετών, σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 11,3% έναντι 10,2%, ενώ κακοήθειες αναφέρθηκαν σε 6,4% έναντι 7,1% των συμμετεχόντων (ACZ885 150mg έναντι εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα).
Στη δόση των 300 mg, σοβαρές λοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 11,7% έναντι 10,2%, ενώ κακοήθειες αναφέρθηκαν στο 6,7% έναντι 7,1% των συμμετεχόντων (ACZ885 300 mg έναντι εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα). Θανατηφόρες λοιμώξεις σημειώθηκαν σε περίπου 1 ανά 1.000 ασθενείς υπό θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Αν και σπάνιες, οι θανατηφόρες λοιμώξεις ήταν περισσότερο συχνές στη συνδυασμένη ομάδα του ACZ885 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Από την άλλη πλευρά, οι θάνατοι από καρκίνο υποδιπλασιάστηκαν με το ACZ885 με αποτέλεσμα να υπάρξει μη σημαντική μείωση στον θάνατο από κάθε αιτία1.
Σχετικά με τη μελέτη CANTOS (NCT01327846)
Η μελέτη CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) (NCT01327846) είναι μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, κατευθυνόμενη από συμβάντα μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και την ανεκτικότητα των τριμηνιαίων υποδόριων ενέσεων ACZ885 (επίσης γνωστό ως κανακινουμάμπη) σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία στην πρόληψη των επανεμφανιζόμενων καρδιαγγειακών συμβάντων σε 10.061 ανθρώπους με προηγούμενο έμφραγμα μυοκαρδίου (ΕΜ) και με επίπεδα C-αντιδρώσας πρωτεΐνης υψηλής ευαισθησίας (hsCRP) ≥2 mg/L.
Η μελέτη αξιολόγησε τρεις διαφορετικές δόσεις του ACZ885 έναντι του εικονικού φαρμάκου. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν ο χρόνος έως την πρώτη εμφάνιση μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού συμβάντος (MACE), ενός σύνθετου καταληκτικού σημείου καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού.
Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν το χρόνο έως την πρώτη εμφάνιση του σύνθετου καταληκτικού σημείου που αποτελείται από τον καρδιαγγειακό θάνατο, το μη θανατηφόρο ΕΜ, το μη θανατηφόρο εγκεφαλικό και τη νοσηλεία λόγω ασταθούς στηθάγχης που χρήζει μη προγραμματισμένης επαναγγείωσης, το χρόνο έως τη νέα εμφάνιση διαβήτη τύπου 2 σε άτομα με προδιαβήτη κατά την τυχαιοποίηση, το χρόνο έως την εμφάνιση μη θανατηφόρου ΕΜ, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού ή ολικής θνητότητας και το χρόνο ως την ολική θνητότητα. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 3,7 έτη. Η μελέτη διήρκεσε περίπου έξι έτη.
Σχετικά με το έμφραγμα μυοκαρδίου και τη φλεγμονώδη αθηροσκλήρυνση
Περίπου 580.000 άτομα κάθε χρόνο βιώνουν έμφραγμα του μυοκαρδίου στις πέντε μεγαλύτερες χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης και 750.000 άτομα μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες4,5.
Παρά τη βέλτιστη καθιερωμένη θεραπεία, οι ασθενείς που έχουν βιώσει προηγούμενο έμφραγμα μυοκαρδίου ζουν με υψηλότερο κίνδυνο δευτεροπαθών μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβάντων (MACE), δηλ. ενός σύνθετου καταληκτικού σημείου καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού2.
Έχει δειχθεί ότι σε περίπου 4 στα 10 άτομα, ο κίνδυνος αυτός σχετίζεται άμεσα με αυξημένη φλεγμονή, η οποία σχετίζεται με φλεγμονώδη αθηροσκλήρυνση, όπως μετράται από τα επίπεδα του βιοδείκτη της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης υψηλής ευαισθησίας (hs-CRP) ≥ 2 mg/L6. Τα επανεμφανιζόμενα MACE σε άτομα με φλεγμονώδη αθηροσκλήρυνση σχετίζονται με αυξημένη νοσηρότητα, θνητότητα και μειωμένη ποιότητα ζωής και στην παρούσα φάση αποτελούν ένα σημαντικό οικονομικό φορτίο για τους ασθενείς και τα συστήματα υγείας σε όλο τον κόσμο. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν εγκεκριμένες θεραπείες που να στοχεύουν εκλεκτικά το φλεγμονώδη παράγοντα στην αθηροσκλήρωση, και 25% των ανθρώπων θα εμφανίσουν νέο καρδιαγγειακό σύμβαμα εντός πέντε ετών.
Σχετικά με το ACZ885
Το ACZ885 (κανακινουμάμπη) είναι ένα εκλεκτικό, υψηλής συγγένειας, πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που αναστέλλει την IL-1β, μία βασική κυτοκίνη στο μονοπάτι της φλεγμονής που είναι γνωστό ότι κατευθύνει τη συνεχιζόμενη εξέλιξη της φλεγμονώδους αθηροσκλήρωσης.
Το ACZ885 δρα μπλοκάροντας τη δράση της IL-1β για μία παρατεταμένη χρονικό περίοδο, αναστέλλοντας με αυτό τον τρόπο τη φλεγμονή που προκαλείται από την υπερπαραγωγή της.
Το ACZ885 είναι η πρώτη και μοναδική ερευνητική θεραπεία που έχει δείξει ότι η εκλεκτική στόχευση της φλεγμονής μειώνει σημαντικά τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Βιβλιογραφία
- Ridker, PM, et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind placebo- controlled trial. The Lancet. 2017; S0140-6736(17)32247-X.
- Ridker, PM, et al. The Canakinumab Anti-Inflammatory Thrombosis Outcomes Study. Abstract#2127. 2017 European Society of Cardiology (ESC), August 27, 2017, Barcelona, Spain.
- Ridker, PM, et al. Anti-inflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. The New England Journal of Medicine.2017; DOI: 10.156/NEJMmoa: 1707914.
- Heart Disease and Stroke Statistics—2017 Update: A Report from the American Heart Association. Circulation. 2017;135:e146-e603.
- NHS Choices. Heart attack. Available at: http://www.nhs.uk/conditions/Heart- attack/Pages/Introduction.aspx. Last accessed June 2017.
- EU5 MI trend. Based on Eurostat discharge data. Novartis data on file.
- Mozaffarian D, et al. Heart Disease and Stroke Statistics – 2016 Update: A Report From the American Heart Association. 2017; 135(23):e1-324.
- Ridker P. How Common Is Residual Inflammatory Risk? Circ Res. 2017;120:617-619.
