Οξεία μυελογενής λευχαιμία: Ευρωπαϊκή έγκριση για τη μιντοσταυρίνη

Η Novartis ανακοίνωσε ότι η Ευρωπαϊκή Επιτροπή (EΕ) ενέκρινε τη μιντοσταυρίνη για δύο ενδείξεις σε σπάνιους και  δύσκολους στη θεραπεία καρκίνους. Η μιντοσταυρίνη έλαβε έγκριση για χρήση σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία εφόδου δαουνορουβικίνης & κυταραβίνης και  υψηλής δόσης κυταραβίνη ως χημειοθεραπεία σταθεροποίησης, επίσης για τους ασθενείς  υπό πλήρη ανταπόκριση ως μονοθεραπεία συντήρησης, σε ενήλικες με νεοδιαγνωσθείσα οξεία μυελογενή λευχαιμία (ΟΜΛ) που είναι θετικοί στην μετάλλαξη FLT3. Δόθηκε επίσης έγκριση για χρήση ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση ενηλίκων με επιθετική συστηματική μαστοκυττάρωση (ASM), συστηματική μαστοκυττάρωση με συνοδό αιματολογικό νεόπλασμα (SM-AHN) ή μαστοκυτταρική λευχαιμία (MCL)¹.

Η έγκριση έπεται της θετικής γνωμοδότησης από την Επιτροπή για Φαρμακευτικά Προϊόντα Ανθρώπινης Χρήσης (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΜΑ) στις 20 Ιουλίου 2017 και ισχύει για το σύνολο των 28 κρατών μελών της Ε.Ε. και για την Ισλανδία, το Λιχτενστάιν και τη Νορβηγία. Η μιντοσταυρίνη αποτελεί την πρώτη και μοναδική στοχευμένη θεραπεία για την ΟΜΛ με μετάλλαξη του υποδοχέα της ομοιάζουσας με το FMS τυροσινική κινάση 3 (FLT3) και την μόνη θεραπεία για τρεις υπο-τύπους συστηματικής μαστοκυττάρωσης (ΣΜ), που συλλογικά είναι γνωστοί ως προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση, στην Ε.Ε., οι οποίοι στο σύνολό τους παρουσιάζουν περιορισμένο προσδόκιμο ζωής και ελάχιστες θεραπευτικές επιλογές. Η μιντοσταυρίνη συνιστά την πρώτη σημαντική εξέλιξη στη θεραπεία των ασθενών με νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ με μετάλλαξη FLT3 σε περίοδο μεγαλύτερη των 25 ετών^2,3. 

«Η Novartis είναι υπερήφανη που είναι σε θέση να προσφέρει τη μιντοσταυρίνη, ένα επαναστατικό φάρμακο, σε ασθενείς με σοβαρά και δυσίατα νοσήματα, όπου υπάρχουν ελάχιστες θεραπευτικές επιλογές», ανέφερε ο Bruno Strigini, CEO, Novartis Oncology. «Για τους ασθενείς με ΟΜΛ με μετάλλαξη FLT3, δεν είχε σημειωθεί σημαντική πρόοδος για διάστημα μεγαλύτερο των 25 ετών και με τη μιντοσταυρίνη έχουν πλέον ένα στοχευμένο φάρμακο που θα μπορούσε να επιμηκύνει σημαντικά την ζωή τους».

Για τη νεοδιαγνωσθείσα ΟΜΛ με μετάλλαξη στον υποδοχέα FLT3, η έγκριση βασίζεται σε δεδομένα από τη μελέτη RATIFY (CALGB 10603 [Alliance]), η οποία διεξήχθη σε συνεργασία με τη Συμμαχία για Κλινικές Δοκιμές στην Ογκολογία και 13 διεθνείς ομάδες συνεργασίας. Η RATIFY είναι η μεγαλύτερη μελέτη μέχρι σήμερα σε ανθρώπους με αυτόν τον συγκεκριμένο τύπο ΟΜΛ και τα αποτελέσματα της δημοσιεύθηκαν πρόσφατα στο περιοδικό New England Journal of Medicine (NEJM)⁴. Η μελέτη κατέδειξε μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 23% με τη χορήγηση μιντοσταυρίνης σε συνδυασμό με την καθιερωμένη χημειοθεραπεία, εν συγκρίσει με τον συνδυασμό εικονικού φαρμάκου (placebo) και καθιερωμένης χημειοθεραπείας. Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 74,7 μήνες και 25,6 μήνες αντίστοιχα (λόγος κινδύνων [HR] = 0,77, διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI], 0,63- 0,95, μονόπλευρη τιμή p=0,0078)¹.

Στη μελέτη RATIFY, οι πιο συνήθεις ανεπιθύμητες αντιδράσεις (επίπτωση μεγαλύτερη ή ίση με 30%) στο σκέλος της μιντοσταυρίνης σε συνδυασμό με καθιερωμένη χημειοθεραπεία ήταν εμπύρετος ουδετεροπενία, ναυτία, αποφολιδωτική δερματίτιδα, έμετος, κεφαλαλγίες, πετέχειες (μικρές ερυθρές κηλίδες στο δέρμα) και πυρεξία. Η συνηθέστερη ανεπιθύμητη ενέργεια Βαθμού 3/4 (μεγαλύτερη ή ίση με 5%) ήταν η εμπύρετος ουδετεροπενία, η λεμφοπενία, οι μολύνσεις που σχετίζονταν με τη συσκευή, η αποφολιδωτική δερματίτιδα, η υπεργλυκαιμία και η ναυτία¹.

Για την προχωρημένη Συστηματική Μαστοκυττάρωση (ΣM), η έγκριση βασίζεται σε δύο ανοιχτές, πολυκεντρικές , μονού σκέλους μελέτες  που περιλαμβάνουν τη μελέτη Φάσης ΙΙ (CPKC412D2201), τη μεγαλύτερη προοπτική μελέτη που έχει διεξαχθεί ποτέ σε αυτή τη σπάνια διαταραχή,  τα αποτελέσματα της οποίας δημοσιεύθηκαν επίσης στο περιοδικό NEJM⁵. Η αποτελεσματικότητα της μιντοσταυρίνης εξετάστηκε με χρήση των τροποποιημένων κριτηρίων Valent και οι ασθενείς έδειξαν συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης, που ορίζεται ως μείζων ή μερική απόκριση, 59,6% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%[CI], 48,6- 69,8%). Αξιολογήθηκε επίσης η αποτελεσματικότητα σε μια ανάλυση post-hoc με χρήση των κριτηρίων συναίνεσης  της Διεθνούς Ομάδας Εργασίας  – Έρευνα και Θεραπεία των Μυοϋπερπλαστικών Νεοπλασμάτων και του Ευρωπαϊκού Δικτύου Αρμόδιου για την  Μαστοκυττάρωση (IWG-MRT-ECNM) που δημοσιεύτηκαν το 2013 (n=113). Η αξιολόγηση αυτή υπολόγισε ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης 28,3% (Διάστημα εμπιστοσύνης 95%[CI], 20,2- 37,6)¹.

Στην προχωρημένη Συστηματική Μαστοκυττάρωση, οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία, έμετος, διάρροια, περιφερικό οίδημα και κόπωση. Οι συνηθέστερες ανεπιθύμητες ενέργειες Βαθμού 3/4 ήταν κόπωση, σηψαιμία, πνευμονία, εμπύρετος ουδετεροπενία και διάρροια¹.

Τρέχουσα Κλινική Ανάπτυξη της μιντοσταυρίνης

Προκειμένου να διερευνηθεί περαιτέρω το δυναμικό της μιντοσταυρίνης στην ΟΜΛ, η Novartis σχεδιάζει μια μελέτη Φάσης ΙΙΙ σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΟΜΛ χωρίς μετάλλαξη του υποδοχέα FLT3 (wildtype).

Σχετικά με την ΟΜΛ 

Η οξεία μυελογενή λευχαιμία είναι η συνηθέστερη οξεία λευχαιμία, ή αιματολογικός καρκίνος, στους ενήλικες. Αντιστοιχεί σε ποσοστό περίπου 25% όλων των λευχαιμιών σε ενήλικες παγκοσμίως, με τα υψηλότερα ποσοστά επίπτωσης να εμφανίζονται στις Ηνωμένες Πολιτείες, στην Ευρώπη και στην Αυστραλία⁶. Παρουσιάζει επίσης το χαμηλότερο ποσοστό επιβίωσης σε σύγκριση με όλες τις λευχαιμίες ενηλίκων⁶.

Στην ΟΜΛ, τα λευκά αιμοσφαίρια δεν είναι ικανά να ωριμάσουν και αντ’ αυτού διαμορφώνουν μια συσσώρευση «βλαστών», που καταλαμβάνουν το χώρο από τα φυσιολογικά αιμοσφαίρια⁷. Οι μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια, όπως το FLT3, εντοπίζονται σε πολλά περιστατικά της νόσου⁸. Ο γενετικός έλεγχος για μεταλλάξεις στους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία μπορεί να βοηθήσει να καθοριστεί η πρόγνωση και οι ενδεχόμενες στρατηγικές θεραπείας⁹.

Στην Ε.Ε., εκτιμάται ότι περισσότερα από 18.000 νέα περιστατικά ΟΜΛ διαγιγνώσκονται κάθε χρόνο¹⁰. Κατά προσέγγιση, ένα τρίτο των ασθενών με οξεία μυελογενή λευχαιμία έχουν την γονιδιακή μετάλλαξη FLT3⁸. Ο FLT3 είναι ένας τύπος υποδοχέα κυτταρικής επιφάνειας, ο οποίος παίζει ρόλο στην αύξηση του αριθμού ορισμένων αιμοσφαιρίων¹¹.  Η γονιδιακή μετάλλαξη FLT3 μπορεί να οδηγήσει σε ταχύτερη εξέλιξη της νόσου, υψηλότερα ποσοστά υποτροπής και χαμηλότερα ποσοστά επιβίωσης σε σύγκριση με άλλες μορφές ΟΜΛ^8,11,12.

Σχετικά με την Προχωρημένη Συστηματική Μαστοκυττάρωση

Στην προχωρημένη Συστηματική Μαστοκυττάρωση, η ανεξέλεγκτη ανάπτυξη νεοπλασματικών μαστοκυττάρων προκαλεί οργανικές βλάβες (π.χ. ηπατική δυσλειτουργία), χαμηλό αριθμό αιμοσφαιρίων και απώλεια βάρους¹³. Οι πάσχοντες από τη νόσο, πάσχουν επίσης από εξουθενωτικά συστημικά συμπτώματα  όπως κνησμός (σοβαρή φαγούρα στο δέρμα) που προκαλείται από την απελευθέρωση  φλεγμονωδών μεσολαβητών από τα μαστοκύτταρα, όπως ισταμίνη, στο αίμα¹³.

Ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός των μαστοκυττάρων προκαλείται σε πολλούς ανθρώπους από μια μετάλλαξη του γονιδίου ΚΙΤ – η συνηθέστερη μετάλλαξη, κωδικοποίησης της υποκατάστασης D816V, εμφανίζεται κατά προσέγγιση στο 90% των ασθενών¹⁴. Η μετάλλαξη του γονιδίου KIT καταλήγει στην ενεργοποίηση του ενζύμου KIT, το οποίο πυροδοτεί τον μη φυσιολογικό πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των μαστοκυττάρων¹⁵.

Σχετικά με τη μιντοσταυρίνη

Η μιντοσταυρίνη είναι μια από του  στόματος, στοχευμένη θεραπεία, ένας τύπος αγωγής που παρεμβαίνει σε συγκεκριμένα μονοπάτια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη, στην εξέλιξη και στη διασπορά του καρκίνου. Η μιντοσταυρίνη αναστέλλει πολλαπλές κινάσες, συμπεριλαμβανομένης  της FLT3, οι οποίες βοηθούν στη ρύθμιση πολλών βασικών κυτταρικών διεργασιών, διακόπτοντας τη δυνατότητα των καρκινικών κυττάρων να αναπτύσσονται και να πολλαπλασιάζονται. Η μιντοσταυρίνη επάγει κυτταρικό θάνατο σε λευχαιμικά κύτταρα που εκφράζουν μεταλλαγμένους υποδοχείς FLT3 ITD ή TKD, ή σε κύτταρα που παρουσιάζουν υπερέκφραση των υποδοχέων wildtype (χωρίς μεταλλάξεις) FLT3¹.

Η μιντοσταυρίνη επίσης αναστέλλει τη δράση της κινάσης KIT (wild type και μεταλλαγμένου D816V), αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των μαστοκυττάρων, την επιβίωση και την απελευθέρωση ισταμίνης. Επιπρόσθετα, η μιντοσταυρίνη αναστέλλει αρκετούς άλλους υποδοχείς τυροσινικών κινασών όπως ο PDGFRα/ß, ο VEGFR2, και μέλη της οικογένειας σερίνης/θρεονίνης κινάσης PKC, αναστέλλοντας τη σηματοδότηση των αντίστοιχων αυξητικών παραγόντων στα κύτταρα, οδηγώντας τελικά σε διακοπή της ανάπτυξης¹.

Κατά την προηγούμενη δεκαετία, είχε γίνει γνωστό ότι οι στοχευμένες θεραπείες επιμηκύνουν τη ζωή ασθενών με πολλαπλούς τύπους καρκίνου.

Η μιντοσταυρίνη έχει επίσης εγκριθεί στις Ηνωμένες Πολιτείες, στην Ελβετία και στον Καναδά. Οι ενδείξεις ποικίλλουν από χώρα σε χώρα και δεν είναι όλες οι ενδείξεις διαθέσιμες σε κάθε χώρα. Το προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της μιντοσταυρίνης δεν έχει ακόμη καθοριστεί πέραν των εγκεκριμένων ενδείξεων. Λόγω της αβεβαιότητας των κλινικών δοκιμών, δεν υπάρχει εγγύηση ότι η μιντοσταυρίνη θα καταστεί εμπορικά διαθέσιμη για πρόσθετες ενδείξεις οπουδήποτε αλλού στον κόσμο.

Παραπομπές

1. Rydapt® (midostaurin) Summary of Product Characteristics.
2. Schiller GJ. High-risk acute myelogenous leukemia: treatment today … and tomorrow. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013; 2013:201-208.
3. Lin TL, Levy MY. Acute myeloid leukemia: focus on novel therapeutic strategies. Clin Med Insights Oncol. 2012;6:205-217.
4. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med. 2017;377(5):454-464.
5. Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al. Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. N Engl J Med. 2016; 374(26):2530-2541.
6. Deschler B, Lübbert M. Acute myeloid leukemia: epidemiology and etiology. Cancer. 2006;107(9):2009-2107.
7. National Institutes of Health (NIH) National Cancer Institute (NCI). Adult Acute Myeloid Leukemia Treatment (PDQ®) http://www.cancer.gov/types/leukemia/patient/adult-aml-treatment-pdq. Accessed July 24, 2017.
8. Patel JP, Gönen M, Figueroa ME, et al. Prognostic relevance of integrated genetic profiling in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2012; 22;366(12):1079-1089.
9. Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424-447.
10. Visser O, Trama A, Maynadié M, et al. (RARECARE Working Group). Incidence, survival and prevalence of myeloid malignancies in Europe. Eur J Cancer. 2012;48(17):3257-3266.
11. Gilliland DG, Griffin JD. The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia. Blood. 2002;100(5):1532-1542.
12. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, et al. Prognostic significance of FLT3 internal tandem duplication and tyrosine kinase domain mutations for acute myeloid leukemia: a meta-analysis. Leukemia. 2005;19(8):1345–1349.
13. Arock M, Akin C, Hermine O, et al. Current treatment options in patients with mastocytosis: status in 2015 and future perspectives. Eur J Haematology. 2015;94(6):474-494.
14. Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosi C, et al. KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood. 2006;108(7):2366-2372.
15. Verstovsek S. Advanced systemic mastocytosis: the impact of KIT mutations in diagnosis, treatment, and progression. Eur J Haematology. 2013;90(2):89-98.