Είναι ήδη γνωστό ότι η πρωτεΐνη Κλωθώ (klotho) παίζει ρόλο στο μεταβολισμό και τη μακροζωία. Η πρωτεΐνη παράγεται από ένα γονίδιο που επίσης ονομάζεται Κλωθώ (KL).
Το γονίδιο εκφράζεται κυρίως στα νεφρά και η έλλειψή του στα ποντίκια οδηγεί σε ένα σύνδρομο που μοιάζει με την επιταχυνόμενη γήρανση. Επίσης όταν το γονίδιο υπερεκφράζεται στα ποντίκια, το προσδόκιμο ζωής αυξάνεται 20-30%.
Το 2014 βρέθηκε σε τρεις ανθρώπινους πληθυσμούς ότι παραλλαγές στο γονίδιο Κλωθώ σχετίζονται με αυξημένη ευφυΐα και αυξημένη διάρκεια ζωής (1). Όσοι έχουν τη γονιδιακή παραλλαγή KL-VS (περίπου 1 στους 5 ανθρώπους), παράγουν περισσότερη Κλωθώ στον οργανισμό τους και αυτό τους ευνοεί τόσο από πλευράς προσδόκιμου ζωής, όσο και νοητικής ικανότητας.
Η πρωτεΐνη Κλωθώ.
Η πρωτεΐνη Κλωθώ, ανακαλύφτηκε το 1997 και πήρε το όνομα μιας από τις τρεις Μοίρες της ελληνικής μυθολογίας η οποία έκλωθε με τη ρόκα της το νήμα της ζωής του ανθρώπου – oι άλλες δύο ήταν η Λάχεση και η Άτροπος.
Η ανακάλυψή της πρωτεΐνης και του αντίστοιχου γονιδίου έχει ενισχύσει την κατανόηση της διαδικασίας γήρανσης. Μειωμένη παραγωγή της πρωτεΐνης έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια. Μεταξύ άλλων, η ανεπάρκεια της πρωτεΐνης έχει συσχετιστεί με υπέρταση, νεφρική ανεπάρκεια, μειωμένη παραγωγή ινσουλίνης, πρώιμη διαβητική νεφροπάθεια και ασβέστωση των αρτηριών.
Στον εγκέφαλο, έλλειψη του γονιδίου σε ποντίκια προκάλεσε ελλείμματα μνήμης, εκφυλισμό του ιππόκαμπου, μείωση των συνάψεων και μειωμένη παραγωγή μυελίνης.
Υπάρχουν δύο μορφές της πρωτεΐνης Κλωθώ, η άλφα και βήτα. Και οι δύο αποτελούν υποδοχείς που βρίσκονται στις μεμβράνες των κυττάρων ορισμένων ιστών. Προσδένονται σε μόρια που ονομάζονται αυξητικοί παράγοντες των ινοβλαστών ή FGFs (Fibroblast growth factors) και ρυθμίζουν μεταβολικές διεργασίες σε ορισμένους ιστούς και όργανα, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφάλου, του ήπατος και των νεφρών. Οι αυξητικοί παράγοντες ινοβλαστών είναι πρωτεΐνες που έχουν διάφορες λειτουργίες στην ανάπτυξη, την επιδιόρθωση και το μεταβολισμό. Οι ερευνητές δεν είναι σίγουροι αν η πρωτεΐνη Κλωθώ είναι αυτή που αποκλειστικά σχετίζεται με τη γήρανση ή στην πραγματικότητα παίζουν ρόλο οι FGFs, καθώς έχουν μια στενή συνεργασία.
Ευαισθησία στην ινσουλίνη
Πρόσφατα, ερευνητές από το Πανεπιστήμιο Yale βρήκαν την τρισδιάστατη δομή της βήτα μορφής της πρωτεΐνης, φωτίζοντας τον περίπλοκο μηχανισμό της και τις θεραπευτικές της δυνατότητες. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Nature (2). Για να κατανοήσουν καλύτερα τη δράση της πρωτεΐνης, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν κρυσταλλογραφία, μια τεχνική υψηλής ευκρίνειας που αποκαλύπτει την τρισδιάσταση δομή των μορίων.
Τα νέα στοιχεία ενδεχομένως να αλλάξουν πολλές θεραπείες που αφορούν στη διαχείριση παθήσεων, όπως ο διαβήτης, η παχυσαρκία και διάφορες μορφές καρκίνου.
Οι ειδικοί παρατήρησαν ότι η βήτα Κλωθώ είναι ο κύριος υποδοχέας στον οποίο προσδένεται η FGF21, μια ορμόνη που παράγεται όταν υπάρξει έλλειψη τροφής – να σημειωθεί ότι η έλλειψη τροφής έχει σχετιστεί με την μακροζωία. Όταν η ορμόνη FGF21 προσδένεται στην βήτα Κλωθώ διεγείρει την ευαισθησία στην ινσουλίνη και το μεταβολισμό της γλυκόζης, όπως κάνει η ινσουλίνη.
“Όπως η ινσουλίνη, το μόριο FGF21 διεγείρει τον μεταβολισμό συμπεριλαμβανομένης της πρόσληψης γλυκόζης”, είπε ο Joseph Schlessinger, ένας από τους συγγραφείς της μελέτης και πρόεδρος του τμήματος φαρμακολογίας στην Ιατρική Σχολή του Yale. “Στα ζώα και σε ορισμένες κλινικές δοκιμές που αφορούσαν το FGF21, φάνηκε ότι αυξάνει την καύση των θερμίδων χωρίς να αλλάξει η πρόσληψη τροφής και τώρα καταλαβαίνουμε πώς να βελτιώσουμε τη βιολογική δραστηριότητα του FGF21”.
Στη μελέτη τους, η ερευνητική ομάδα ανέφερε μια παραλλαγή του μορίου FGF21 που είναι 10 φορές πιο ισχυρή, προσφέροντας δυνητικά ακόμη μεγαλύτερο θεραπευτικό πλεονέκτημα.
Η νέα πληροφόρηση για τη σχέση της πρωτεΐνης βήτα Κλωθώ με την ορμόνη FGF21 μπορεί να συντελέσει στην ανάπτυξη θεραπειών για τον διαβήτη τύπου 2 στα παχύσαρκα άτομα.
Η μελέτη έδειξε επίσης ότι ένα ένζυμο, η γλυκοσιδάση (glycosidase) που διασπά τα σάκχαρα, παίζει ρόλο υποδοχέα μιας ορμόνης που μειώνει το σάκχαρο του αίματος.
Στόχος των ερευνητών είναι να παράγουν εργαστηριακά καλύτερες ορμόνες και αναστολείς, να κάνουν πειραματικές μελέτες και τελικά να σχεδιάσουν κλινικές δομικές που μακροπρόθεσμα θα οδηγήσουν σε αποτελεσματικότερες θεραπείες ορισμένων παθήσεων, αλλά ο δρόμος – όπως ανέφεραν – είναι μακρύς.
Πηγές:
- Dena B. Dubal et al., Life Extension Factor Klotho Enhances Cognition, Cell Reports, 2014, DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.076.
- Sangwon Lee,et al., Structures of β-klotho reveal a ‘zip code’-like mechanism for endocrine FGF signalling. Nature, 2018; DOI: 10.1038/nature25010
