Στις 4 Ιουνίου 2021, ο FDA ανακοίνωσε τη έγκριση του Wegovy, ενός ενέσιμου φαρμάκου με τη δραστική ουσία σεμαγλουτίδη (semaglutide) η οποία λαμβάνεται μία φορά την εβδομάδα και μειώνει το βάρος στους παχύσαρκους ανθρώπους. Το Wegovy έλαβε την σημαντική προσοχή των μέσων ενημέρωσης και δικαιολογημένα.
Στη σχετική κλινική δοκιμή, οι συμμετέχοντες που έλαβαν τη σεμαγλουτίδη έχασαν, κατά μέσο όρο, το 15% του σωματικού τους βάρους (1). Για παράδειγμα, μια γυναίκα που συμμετείχε στην κλινική δοκιμή, η Qiana Mosely έχασε σχεδόν 20 κιλά, σύμφωνα με δημοσίευμα των The New York Times. Όταν όμως τελείωσε η κλινική δοκιμή, το βάρος της άρχισε να αυξάνεται. Η Mosely επί χρόνια προσπαθούσε να χάσει βάρος με δίαιτες και φάρμακα αλλά χωρίς αποτέλεσμα. Στη συνέχεια, συμμετείχε στη δοκιμή της σεμαγλουτίδης και έχασε το 15% του βάρους της. Δεν ήξερε κατά τη διάρκεια της μελέτης αν πράγματι έπαιρνε το φάρμακο ή το εικονικό σκεύασμα. Παρόλο που προσπαθούσε να τρώει καλά και να γυμνάζεται, το βάρος της “έπεφτε πολύ γρήγορα”, και έτσι υπέθεσε ότι ήταν στην κατηγορία του φαρμάκου.
Σημαντική απώλεια κιλών
Για πρώτη φορά, ένα φάρμακο έχει αποδειχθεί τόσο αποτελεσματικό κατά της παχυσαρκίας. Συγχρόνως, οι διαβητικοί ασθενείς βελτιώνουν την κατάστασή τους -η σεμαγλουτίδη, που παράγεται από τη δανέζικη φαρμακοβιομηχανία Novo Nordisk, κυκλοφόρησε αρχικά ως θεραπεία για το διαβήτη τύπου 2.
Σε μια κλινική δοκιμή που δημοσιεύτηκε στο New England Journal of Medicine, τον Μάρτιο του 2021, ερευνητές από το Πανεπιστήμιο Northwestern, στο Σικάγο, τέσταραν τη σεμαγλουτίδη για υψηλότερη εβδομαδιαία δοσολογία από τη συνήθη, χορηγώντας 2,4 mg, ως φάρμακο κατά της παχυσαρκίας (2). Σχεδόν 2.000 συμμετέχοντες, από 129 κέντρα 16 χωρών, έκαναν εβδομαδιαίες ενέσεις με σεμαγλουτίδη ή εικονικό σκεύασμα για 68 εβδομάδες. Ήταν παχύσαρκοι με Δείκτη Μάζας Σώματος (ΔΜΣ) πάνω από 30 ή πάνω από 27 για όσους είχαν υποκείμενες νόσους όπως π.χ. σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Όσοι έλαβαν το φάρμακο έχασαν κατά μέσο όρο 15,3 κιλά ενώ εκείνοι που έλαβαν το εικονικό σκεύασμα έχασαν 2,6 κιλά. Επίσης, η σεμαγλουτίδη συσχετίστηκε με μεγαλύτερες μειώσεις στην περίμετρο της μέσης (-13,5 εκατοστά με τη σεμαγλουτίδη έναντι -4,1 εκατοστά με το εικονικό σκεύασμα). Ο διαβήτης και ο προδιαβήτης βελτιώθηκαν για πολλούς συμμετέχοντες.
Αυτά τα αποτελέσματα υπερβαίνουν κατά πολύ την απώλεια βάρους που παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές άλλων φαρμάκων για την παχυσαρκία. Το φάρμακο “αλλάζει το παιχνίδι”, δήλωσε ο Δρ. Robert F. Kushner, ερευνητής παχυσαρκίας στο Northwestern University Feinberg School of Medicine, ο οποίος ηγήθηκε της μελέτης και είναι σύμβουλος της Novo Nordisk. “Αυτή είναι η αρχή μιας νέας εποχής αποτελεσματικών θεραπειών για την παχυσαρκία”, συμπλήρωσε. Η μελέτη επιβεβαιώνει αυτό που είναι ήδη γνωστό: η δύναμη της θέλησης δεν είναι αρκετή για να χάσει κάποιος βάρος. Οι συμμετέχοντες που έλαβαν το εικονικό σκεύασμα και συμβουλές διατροφής και άσκησης δεν μπόρεσαν να δουν σημαντική διαφορά στα κιλά τους.
Οι γαστρεντερικές διαταραχές (ναυτία, διάρροια, έμετος και δυσκοιλιότητα) ήταν οι πιο συχνά αναφερόμενες παρενέργειες και εμφανίστηκαν αλλά ήταν ήπιες (74,2% με το φάρμακο έναντι 47,9% με το εικονικό σκεύασμα). Ο Δρ. Clifford Rosen, του ερευνητικού ινστιτούτου Maine Medical Center, ο οποίος δεν συμμετείχε στη μελέτη αλλά ήταν συν-συγγραφέας του editorial της μελέτης είπε για το φάρμακο: “Νομίζω ότι έχει τεράστιες δυνατότητες για απώλεια βάρους. Τα γαστρεντερικά συμπτώματα μεταξύ των συμμετεχόντων ήταν πραγματικά οριακά -τίποτα όπως με τα φάρμακα απώλειας βάρους στο παρελθόν”. Διαταραχές που σχετίζονται με τη χοληδόχο κύστη (κυρίως χολολιθίαση) αναφέρθηκαν στο 2,6% και 1,2% των συμμετεχόντων στις ομάδες της σεμαγλουτίδης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Οξεία παγκρεατίτιδα αναφέρθηκε σε τρεις συμμετέχοντες στην ομάδα της σεμαγλουτίδης (ένας συμμετέχων είχε ιστορικό οξείας παγκρεατίτιδας και οι άλλοι δύο είχαν χολόλιθους και παγκρεατίτιδα). Δεν υπήρχε διαφορά μεταξύ των ομάδων στη συχνότητα εμφάνισης καρκίνων.
Για δεκαετίες, οι επιστήμονες ψάχνουν τρόπους να βοηθήσουν έναν αυξανόμενο αριθμό ανθρώπων που αγωνίζονται με την παχυσαρκία αλλά οι παρενέργειες περιορίζουν τη χρήση τους. Η πιο αποτελεσματική ουσία μέχρι πρόσφατα ήταν η φαιντερμίνη (phentermine), το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε από τον FDA (Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ) κατά της παχυσαρκίας το 1959, το οποίο επιφέρει 7,5% απώλεια βάρους, κατά μέσο όρο, αλλά μπορεί να ληφθεί για μικρό χρονικό διάστημα.
Επί του παρόντος, υπάρχουν 10 εγκεκριμένα φάρμακα κατά της παχυσαρκίας στις ΗΠΑ αλλά η πιο αποτελεσματική θεραπεία είναι η βαριατρική χειρουργική, η οποία βοηθά τους ανθρώπους να χάσουν κατά μέσο όρο το 25-30% του σωματικού βάρους, σύμφωνα με τον Δρ. Louis Aronne, ερευνητή παχυσαρκίας από το Weill Cornell Medicine, στη Νέα Υόρκη. Η χειρουργική επέμβαση αλλοιώνει οριστικά το πεπτικό σύστημα και μόνο το 1% των παχύσαρκων πληρούν τις προϋποθέσεις για αυτή τη διαδικασία. Αντίθετα, οι περισσότεροι παχύσαρκοι δοκιμάζουν τη μια δίαιτα μετά την άλλη με απογοητευτικά αποτελέσματα.
Ινκρετίνες και όρεξη
Το έντερο παράγει δεκάδες ορμόνες και πολλές από αυτές ταξιδεύουν σε υποδοχείς του εγκεφάλου όπου είτε περιορίζουν την όρεξη είτε τη διεγείρουν. Η σεμαγλουτίδη είναι η συνθετική εκδοχή μιας φυσικής ορμόνης που παράγεται στο έντερο μετά την κατανάλωση της τροφής και ανήκει στις ινκρετίνες. Οι ινκρετίνες είναι δύο: το Εξαρτώμενο από Γλυκόζη Ινσουλινότροπο Πολυπεπτίδιο (GIP) και το Παρόμοιο με το Γλουκαγόνο Πεπτίδιο-1 (GLP-1). Αυτές οι δύο ορμόνες είναι υπεύθυνες για το 50-70% της έκκρισης ινσουλίνης μετά από ένα γεύμα, στους υγιείς ενήλικες.
Ειδικά, η ινγκρετίνη GLP-1 έχει πολλαπλές επιδράσεις. Εκτός του ότι συντελεί στην απελευθέρωση της ινσουλίνης από το πάγκρεας μετά από ένα γεύμα, επιβραδύνει την εκκένωση του στομάχου και στοχεύει τους υποδοχείς του εγκεφάλου που προκαλούν μείωση της όρεξης. Η GLP-1 παράγεται επίσης στον εγκέφαλο και μεσολαβεί στην επικοινωνία των νευρώνων σε περιοχές που όχι μόνο ελέγχουν την πείνα αλλά και τις ηδονικές ανταμοιβές.
Στους διαβητικούς τύπου 2 όμως τα πράγματα είναι διαφορετικά σε σχέση με τους υγιείς. Η συμβολή των ινκρετινών στη συνολική έκκριση ινσουλίνης στους διαβητικούς τύπου 2 είναι κάτω του 20%. Αυτός είναι ο λόγος που αναπτύχθηκαν δύο θεραπείες για το διαβήτη, οι οποίες βασίζονται στην αύξηση της δράσης των ινκρετινών:
- Η πρώτη θεραπεία λειτουργεί με φάρμακα που εμποδίζουν ένα ένζυμο το οποίο ονομάζεται DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4). Αυτό το ένζυμο αποδομεί γρήγορα την GLP-1 με αποτέλεσμα να μειώνει τη δράση της. Τα φάρμακα αυτά ονομάζονται αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4).
- Η δεύτερη θεραπεία, στην οποία ανήκει η σεμαγλουτίδη λειτουργεί με φάρμακα που είναι συνθετικές ορμόνες οι οποίες ενεργοποιούν τους υποδοχείς της GLP-1, δηλαδή μιμούνται τη δράση της φυσικής GLP-1. Τα φάρμακα αυτά ονομάζονται ανάλογα της GLP-1 ή αγωνιστές υποδοχέα πεπτιδίου-1 που μοιάζουν με γλυκαγόνη (GLP-1RA). Σ’ αυτά τα φάρμακα υπάρχει μια αλλαγή σε ένα αμινοξύ της πεπτιδικής αλυσίδας της συνθετικής ορμόνης με αποτέλεσμα να αντιστέκονται στην αποδόμηση που προκαλεί το ένζυμο DPP-4. Με λίγα λόγια, η σεμαγλουτίδη δρα όπως η ινγκρετίνη GLP-1. Η βιοδιαθεσιμότητα των αναλόγων της GLP-1, όταν χορηγούνται από το στόμα είναι πολύ χαμηλή γι’ αυτό και είναι ενέσιμα.
Επειδή η σεμαγλουτίδη αυξάνει την ινσουλίνη και μειώνει τη γλυκόζη στο αίμα είναι ένα αντιδιαβητικό φάρμακο (πωλείται με τις εμπορικές ονομασίες Wegovy, Ozempi, και Rybelsus). Επίσης, μειώνει σημαντικά το σωματικό βάρος. Σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές που περιέλαβαν άτομα με διαβήτη τύπου 2, η σεμαγλουτίδη προκάλεσε απώλεια βάρους έως και τρεις φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με άλλα ανάλογα της GLP-1, κάτι πρωτοφανές.
Ο λόγος είναι ότι η σεμαγλουτίδη δρα στα κέντρα όρεξης του εγκεφάλου, προκαλώντας αίσθημα κορεσμού. Έχει άμεση πρόσβαση στο στέλεχος του εγκεφάλου, στον πυρήνα του διαφράγματος (septal nucleus) και στον υποθάλαμο του εγκεφάλου. Ο ακριβής τρόπος δράσης της σεμαγλουτίδης στη μείωση του βάρους είναι ακόμη άγνωστος, εν μέρει επειδή οι επιστήμονες δεν καταλαβαίνουν ακριβώς πώς λειτουργεί η όρεξη στον εγκέφαλο.
Σεμαγλουτίδη και setpoint
Αρχικά, η μείωση του βάρους των αναλόγων της GLP-1 θεωρήθηκε απλή: καθυστερώντας την εκκένωση του στομάχου και κάνοντας τους ανθρώπους να αισθάνονται πιο γεμάτοι μετά τα γεύματα. Αλλά στη συνέχεια φάνηκε ότι τα φάρμακα αυτά κάνουν τον εγκέφαλο να “πιστεύει” ότι πρέπει να μειώσει τα επιθυμητά επίπεδα του σωματικού λίπους (το λεγόμενο set point). Οι άνθρωποι που λαμβάνουν σεμαγλουτίδη αισθάνονται όχι μόνο πιο χορτάτοι αλλά δεν παρασύρονται πολύ από τα δελεαστικά, πλούσια σε θερμίδες τρόφιμα. Επίσης, μειώνεται η επιθυμία τους να συμμετέχουν σε ένα ευρύ φάσμα συμπεριφορών που τροφοδοτούνται από την ντοπαμίνη, όπως η κατανάλωση και η οι λιανικές αγορές.
Σύμφωνα με μια μελέτη σε ποντίκια, η σεμαγλουτίδη επηρέασε τη δραστηριότητα των νευρικών οδών που εμπλέκονται στην πρόσληψη τροφής, στο αίσθημα της ανταμοιβής και την δαπάνη των θερμίδων. Επηρέασε την κατανάλωση τροφίμων μετατοπίζοντας τις προτιμήσεις των τρωκτικών μακριά από τη σοκολάτα, κάτι που παρατηρήθηκε επίσης σε αρουραίους που λάμβαναν ένα άλλο ανάλογο της GLP-1, την λιραγλουτίδη, επιδρώντας προφανώς το σύστημα ανταμοιβής.
Σημειωτέον ότι για τη θεραπεία της παχυσαρκίας, η σεμαγλουτίδη έχει εγκριθεί μόνο όταν η παχυσαρκία προκαλείται από ορισμένες, σπάνιες γενετικές καταστάσεις. Άλλα φάρμακα όπως η μετφορμίνη, η ζονισαμίδη και άλλοι ανταγωνιστές υποδοχέων της GLP-1, που συνήθως χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του διαβήτη, συχνά συνταγογραφούνται «off label» και κατά την κρίση του γιατρού για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.
Η χαμηλότερη δόση που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του διαβήτη 1,2 mg (σταδιακά αυξάνεται η δοσολογία μέχρι τα 2,4 mg) έχει μια μέση λιανική τιμή γύρω στα 1.000 δολάρια το μήνα. Μια υψηλή δοσολογία της σεμαγλουτίδης είναι άγνωστο αν έχει μακροπρόθεσμες παρενέργειες. Το φάρμακο μειώνει το σωματικό βάρος μόνο για όσο διάστημα λαμβάνεται και αναμένεται ότι οι ασθενείς θα πρέπει να το λαμβάνουν συνεχώς για να αποτρέψουν να επανέλθει το χαμένο βάρος.
Τούτου λεχθέντος, δεν πρόκειται για το απόλυτο όνειρο, αλλά είναι μια ευοίωνη νέα πραγματικότητα για τα άτομα με παχυσαρκία. Στη φαρμακοβιομηχανία οραματίζονται ήδη την τελική θεραπεία της απώλειας βάρους: ένα φάρμακο που να μειώνει μια για πάνα το set point -την ποσότητα των λιποαποθηκών που ο εγκέφαλος θεωρεί σωστή για το σώμα- και έτσι δεν θα χρειάζεται να λαμβάνεται για μια ζωή.
Πηγές
