Σε έρευνα που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Science Advances, ερευνητές από το εργαστήριο του Rudolf Jaenisch, στο Ινστιτούτο Whitehead, παρουσίασαν έναν τρόπο δημιουργίας λιποκυττάρων που μπορούν να τροποποιηθούν ώστε να εμφανίζουν διαφορετικά επίπεδα ευαισθησίας στην ινσουλίνη.
Τα κύτταρα μοντελοποιούν με ακρίβεια τον υγιή μεταβολισμό της ινσουλίνης, καθώς και την αντίσταση στην ινσουλίνη, ένα από τα βασικά χαρακτηριστικά του διαβήτη τύπου 2. «Το σύστημα νομίζω ότι θα είναι πραγματικά χρήσιμο για τη μελέτη των μηχανισμών αυτής της ασθένειας», δήλωσε ο Jaenisch, ο οποίος είναι καθηγητής βιολογίας στο Τεχνολογικό Ινστιτούτο της Μασαχουσέτης (MIT).
«Είναι πραγματικά συναρπαστικό», είπε ο Max Friesen, μεταδιδακτορικός ερευνητής και πρώτος συγγραφέας της μελέτης. «Αυτή είναι η πρώτη φορά που μπορείτε πραγματικά να χρησιμοποιήσετε ένα λιποκύτταρο που προέρχεται από ανθρώπινα βλαστοκύτταρα για να δείξετε μια πραγματική απόκριση στην ινσουλίνη».
Το σωματικό λίπος -γνωστό και ως λιπώδης ιστός- είναι απαραίτητο για τη ρύθμιση του μεταβολισμού του σώματος και παίζει σημαντικό ρόλο στην αποθήκευση και την απελευθέρωση της ενέργειας. Όταν τα λιποκύτταρα συναντούν την ορμόνη ινσουλίνη, απορροφούν τη ζάχαρη από το αίμα και την αποθηκεύουν ως λίπος για μελλοντική χρήση. Όμως, για πολλά χρόνια, παράγοντες όπως η γενετική, το στρες, ορισμένες δίαιτες, ο μολυσμένος αέρας ή το μολυσμένο νερό μπορεί να επηρεάσουν αρνητικά αυτή τη διαδικασία, οδηγώντας σε διαβήτη τύπου 2. Σε αυτή την ασθένεια, τα λιποκύτταρα, καθώς και τα κύτταρα των μυών και του ήπατος, γίνονται ανθεκτικά στην ινσουλίνη και επομένως δεν μπορούν να ρυθμίσουν σωστά τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα.
Τα εργαλεία για τη μοντελοποίηση του διαβήτη τύπου 2 στο εργαστήριο βασίζονται γενικά σε ποντίκια ή σε κύτταρα σε ένα τρυβλίο Petri. Και τα δύο αυτά συστήματα έχουν τα δικά τους προβλήματα. Τα ποντίκια, αν και είναι συγκρίσιμα με τον άνθρωπο από ορισμένες απόψεις, έχουν τελείως διαφορετικό μεταβολισμό και δεν παρουσιάζουν τις συννοσηρότητες που έχει ο άνθρωπος, όπως το έμφραγμα του μυοκαρδίου. Και η κυτταρική καλλιέργεια απέτυχε στο παρελθόν να αντιγράψει βασικούς δείκτες του διαβήτη τύπου 2 με τρόπο που να είναι συγκρίσιμος με τους ανθρώπινους ιστούς.
Γι’ αυτό ο Friesen και ο Andrew Khalil, ένας άλλος μεταδιδάκτορας στο εργαστήριο του Jaenisch, ξεκίνησαν να δημιουργήσουν ένα νέο μοντέλο έρευνας με ανθρώπινα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα. Αυτά τα κύτταρα είναι οι μετατοπιστές σχήματος του σώματος και δεδομένων των κατάλληλων συνθηκών, μπορούν να λάβουν τα ειδικά χαρακτηριστικά σχεδόν οποιουδήποτε τύπου ανθρώπινου κυττάρου. Το εργαστήριο του Jaenisch τα έχει χρησιμοποιήσει στο παρελθόν για την αναπαραγωγή ηπατικών κυττάρων, εγκεφαλικών κυττάρων, ακόμη και καρκινικών όγκων.
Οι ερευνητές αποφάσισαν να προσπαθήσουν να βελτιστοποιήσουν μια υπάρχουσα μέθοδο για τη διαφοροποίηση των πολυδύναμων κυττάρων σε λιποκύτταρα. Δημιούργησαν κύτταρα που έμοιαζαν με λιποκύτταρα, αλλά αυτά δεν αναδημιουργούσαν τις συνθήκες υγιούς σηματοδότησης της ινσουλίνης που παρατηρούνται στο ανθρώπινο διαβητικό σώμα. Όταν τα υγιή λιποκύτταρα συναντούν την ινσουλίνη στο ανθρώπινο σώμα, ανταποκρίνονται παίρνοντας γλυκόζη από την κυκλοφορία του αίματος. Τα εργαστηριακά λιποκύτταρα δεν το έκαναν αυτό, εκτός και αν οι ερευνητές ανέβαζαν τα επίπεδα ινσουλίνης χίλιες φορές υψηλότερα από τα ανθρώπινα επίπεδα.
«Η πρόσληψη γλυκόζης σε απόκριση στα φυσιολογικά επίπεδα ινσουλίνης είναι πραγματικά η κύρια λειτουργία ενός λιποκυττάρου», είπε ο Friesen.
Οι Friesen και Khalil αναρωτήθηκαν αν η χαμηλή ευαισθησία στην ινσουλίνη των λιποκυττάρων που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο θα μπορούσε να είναι προϊόν των συνθηκών στις οποίες αναπτύχθηκαν. «Σκεφτήκαμε ότι ίσως αυτό συμβαίνει επειδή τα ταΐζουμε σε ένα τεχνητό μέσο καλλιέργειας, με κάθε είδους επιπλέον συμπληρώματα που μπορεί να αναστέλλουν τη μεταβολική τους απόκριση», είπε ο Friesen. Έτσι οι ερευνητές αποφάσισαν να χρησιμοποιήσουν μια μέθοδο που τους επέτρεπε να ξεκαθαρίσουν τη συμβολή διαφορετικών παραγόντων στο συγκεκριμένο αποτέλεσμα. Δημιούργησαν σχεδόν 30 διαφορετικές συνθέσεις μέσων, καθεμία με ελαφρώς διαφορετικά επίπεδα βασικών συστατικών όπως γλυκόζη, ινσουλίνη, αυξητικό παράγοντα IGF-1 και λευκωματίνη (αλβουμίνη), μια πρωτεΐνη που βρίσκεται εν αφθονία στο αίμα.
Το μέσο που λειτούργησε καλύτερα είχε συγκεντρώσεις ινσουλίνης και γλυκόζης που ήταν παρόμοιες με τα επίπεδα στο ανθρώπινο σώμα. Όταν αναπτύχθηκαν σε αυτό το νέο μέσο, τα κύτταρα αποκρίθηκαν σε πολύ χαμηλότερες συγκεντρώσεις ινσουλίνης, ακριβώς όπως τα κύτταρα στο ανθρώπινο σώμα. «Αυτό λοιπόν ήταν το υγιές λιποκύτταρό μας», είπε ο Friesen. «Στη συνέχεια θέλαμε να δούμε αν θα μπορούσαμε να δημιουργήσουμε ένα μοντέλο ασθένειας -να το κάνουμε ανθεκτικό στην ινσουλίνη όπως θα βλέπατε στην εξέλιξη προς τον διαβήτη τύπου 2».
Για να απευαισθητοποιήσουν τα κύτταρα, πλημμύρισαν τα μέσα με ινσουλίνη για μικρό χρονικό διάστημα. Αυτό έκανε τα κύτταρα να γίνουν λιγότερο ευαίσθητα στην ορμόνη και να ανταποκριθούν όπως τα διαβητικά ή τα προδιαβητικά λιποκύτταρα σε ένα ζωντανό άτομο. Οι ερευνητές μπορούσαν στη συνέχεια να μελετήσουν πώς τα κύτταρα αποκρίθηκαν σ’ αυτή την αλλαγή -όπως ποια γονίδια ενεργοποιούνται όταν υπάρχει αντίσταση στην ινσουλίνη.
«Είδαμε μικρές αλλαγές σε πολλά γονίδια που ρυθμίζονται από το μεταβολισμό, οπότε αυτό φαίνεται να υποδηλώνει ανεπάρκεια του μεταβολισμού ή των μιτοχονδρίων των ανθεκτικών στην ινσουλίνη κυττάρων», είπε ο Friesen. «Θέλουμε να καταλάβουμε τι είναι λάθος με το μεταβολισμό τους και, στη συνέχεια, ελπίζουμε να το διορθώσουμε».
Τώρα που δημιούργησαν αυτό το νέο μοντέλο για τη μελέτη της αντίστασης στην ινσουλίνη στα λιποκύτταρα, οι ερευνητές ελπίζουν να αναπτύξουν παρόμοιες διαδικασίες για άλλα κύτταρα που επηρεάζονται από τον διαβήτη.
«Φαίνεται ότι με ορισμένες τροποποιήσεις, μπορούμε να εφαρμόσουμε αυτή τη μέθοδο και σε άλλους ιστούς», είπε ο Friesen. «Στο μέλλον, ελπίζουμε ότι αυτό θα οδηγήσει σε ένα ενοποιημένο σύστημα για όλους τους ιστούς που προέρχονται από βλαστοκύτταρα, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος, των σκελετικών μυών και άλλων τύπων κυττάρων, για να έχουμε μια πραγματικά ισχυρή απόκριση ινσουλίνης».
Πηγή: Development of a physiological insulin resistance model in human stem cell–derived adipocytes, Science Advances (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abn7298.
