Του Alexander Suvorov, Επίκουρου Καθηγητή, UMass Amherst. Πηγή: The Conversation.
Σήμερα οι άνθρωποι εκτίθενται σε χιλιάδες ανθρωπογενείς χημικές ουσίες. Ωστόσο, οι επιπτώσεις στην υγεία των ανθρώπων δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητές. Το 2020 ο αριθμός των καταγεγραμμένων χημικών προϊόντων έφτασε τα 167 εκατομμύρια. Καθημερινά οι άνθρωποι εκτίθενται σε αυτά μέσω τροφής, νερού, μολυσμένου αέρα, φαρμάκων, καλλυντικών και άλλων ανθρωπογενών ουσιών. Λιγότερο από το 1% αυτών των χημικών ουσιών δοκιμάστηκαν για τοξικότητα και αυτές που δοκιμάστηκαν αποδεικνύουν την ικανότητα να διαταράσσουν σχεδόν κάθε βιολογική διαδικασία στο σώμα μας. Μπορούμε να συμπεράνουμε πώς οι σωρευτικές εκθέσεις επηρεάζουν την υγεία μας;
Είμαι περιβαλλοντικός τοξικολόγος που μελετά τις επιπτώσεις των ανθρωπογενών χημικών στην υγεία μας. Αποφάσισα να αναπτύξω μια υπολογιστική προσέγγιση για να συγκρίνω αντικειμενικά την ευαισθησία όλων των γονιδίων σε όλες τις χημικές ουσίες και να εντοπίσω τις πιο ευάλωτες βιολογικές διεργασίες.
Για τη μελέτη, οι ερευνητές μου και εγώ χρησιμοποιήσαμε δεδομένα από τη Συγκριτική Τοξικογονιδιωματική Βάση Δεδομένων (Comparative Toxicogenomic Database). Αυτή η βάση δεδομένων συλλέγει πληροφορίες από χιλιάδες δημοσιευμένες μελέτες σχετικά με το πώς οι χημικές ουσίες αλλάζουν τη δραστηριότητα των γονιδίων. Τα γονίδια είναι τμήματα του DNA που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που εκτελούν ένα ευρύ φάσμα λειτουργιών στα κύτταρα, από την οικοδόμηση των ιστών έως τον μεταβολισμό των θρεπτικών συστατικών. Όταν οι χημικές ουσίες επηρεάζουν τα γονίδια, αυτό οδηγεί σε αυξημένη ή μειωμένη παραγωγή πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένων των ενζύμων και των ορμονών.
Οι σύγχρονες μέθοδοι μοριακής βιολογίας μπορούν να ανιχνεύσουν αλλαγές στη δραστηριότητα των γονιδίων ως απόκριση σε μια χημική προσβολή. Ανέπτυξα μια προσέγγιση που επικαλύπτει λίστες αλλαγμένων γονιδίων από διαφορετικές μελέτες για να υπολογίσει πόσες φορές επηρεάστηκε κάθε γονίδιο. Οι αριθμοί που προκύπτουν αντικατοπτρίζουν την ευαισθησία των γονιδίων στις χημικές ουσίες γενικά.
Χρησιμοποιώντας 2.169 μελέτες σε ποντίκια, αρουραίους, ανθρώπους και τα κύτταρά τους, η ερευνητική μου ομάδα κατέταξε την ευαισθησία 17.338 γονιδίων σε χημικές εκθέσεις. Αυτές οι μελέτες εξέτασαν τον αντίκτυπο 1.239 διαφορετικών χημικών ουσιών που κυμαίνονται από συνταγογραφούμενα φάρμακα έως περιβαλλοντικούς ρύπους.
Στο επόμενο βήμα, πραγματοποιήσαμε δοκιμές για να διασφαλίσουμε ότι αυτό το δείγμα με περισσότερες από 1.000 χημικές ουσίες ήταν αρκετά μεγάλο ώστε να αντιπροσωπεύει αξιόπιστα όλες τις κατηγορίες τεχνητών χημικών ουσιών στις οποίες εκτίθενται οι άνθρωποι. Για να γίνει αυτό, μετρήσαμε την ευαισθησία των γονιδίων για το ένα ήμισυ αυτής της λίστας και, στη συνέχεια, για το άλλο για να ελέγξουμε εάν ακόμη και ένας μικρότερος αριθμός χημικών ουσιών μπορεί να προσδιορίσει αξιόπιστα τα ευαίσθητα γονίδια. Τα αποτελέσματα ήταν ενθαρρυντικά -οι τιμές της ευαισθησίας των γονιδίων ήταν σχεδόν πανομοιότυπες στις δύο δοκιμές.
Τα κύτταρα μας δεν είναι εντελώς αβοήθητα όταν εκτίθενται σε χημικές προσβολές. Στην πραγματικότητα, διαθέτουν στρατηγικές για την αντιμετώπιση του στρες και των ζημιών που προκαλούνται από χημικές ουσίες. Τα δεδομένα μας επιβεβαιώνουν ότι αυτές οι διασφαλίσεις ενεργοποιούνται ως απόκριση στην έκθεση. Αυτή η γραμμή άμυνας περιλαμβάνει ένζυμα που εξαλείφουν τις τοξικές χημικές ουσίες, ανακουφίζουν από το οξειδωτικό στρες (συσσώρευση ελευθέρων ριζών στα κύτταρα), επιδιορθώνουν το κατεστραμμένο DNA και εντοπίζουν κύτταρα με μεγάλη βλάβη για να προκαλέσουν το θάνατό τους και να τα αποτρέψουν από το να γίνουν καρκινικά.
Παραδόξως, διαπιστώσαμε ότι τα μοριακά δίκτυα που εμπλέκονται στη ρύθμιση του κυτταρικού μεταβολισμού είναι πιο ευαίσθητα στις χημικές εκθέσεις. Ένα από αυτά είναι η σηματοδότηση PPAR. Τα PPAR είναι μια ομάδα πρωτεϊνών που ρυθμίζουν το ενεργειακό ισοζύγιο και το μεταβολισμό των λιπιδίων και της γλυκόζης. Η αύξηση ή η πτώση της δραστηριότητας των PPAR συμβάλλει στην παχυσαρκία, το μεταβολικό σύνδρομο, τον διαβήτη και τη λιπώδη ηπατική νόσο. Η ικανότητα ορισμένων περιβαλλοντικών χημικών ουσιών να επηρεάζουν τα PPAR είχε αποδειχθεί στο παρελθόν. Ωστόσο, δεν περιμέναμε να δούμε την ευαισθησία των PPAR σε ένα πολύ ευρύ φάσμα χημικών ενώσεων.
Ανακαλύψαμε επίσης ότι τα γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη των παγκρεατικών βήτα κυττάρων, τα οποία εκκρίνουν ινσουλίνη και παίζουν βασικό ρόλο στο μεταβολισμό της γλυκόζης, καταστέλλονται από την πλειονότητα των χημικών ουσιών στη λίστα μας. Η δυσλειτουργία των βήτα κυττάρων οδηγεί σε διαβήτη τύπου 2. Έτσι, η σωρευτική έκθεση σε χημικές ουσίες μπορεί να είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για διαβήτη.
Σήμερα υπάρχει μια επιδημία μεταβολικών ασθενειών και είναι ένα μείζον ζήτημα δημόσιας υγείας. Ο επιπολασμός της παχυσαρκίας σχεδόν τριπλασιάστηκε μεταξύ 1975 και 2016. Περίπου το 40% των Αμερικανών θα αναπτύξουν διαβήτη τύπου 2 κατά τη διάρκεια της ζωής του και το 33-88% έχει λιπώδες ήπαρ. Η σύνδεση μεταξύ εκθέσεων και μεταβολικών ασθενειών είχε αποδειχθεί στο παρελθόν για ορισμένες χημικές ουσίες με ιδιότητες ενδοκρινικής διαταραχής. Ωστόσο, ο ρόλος ενός ευρύτερου φάσματος ανθρωπογενών χημικών ουσιών σε αυτήν την επιδημία δεν είχε αναγνωριστεί στο παρελθόν, αλλά μπορεί να είναι σημαντικός.
Ανάπτυξη, γήρανση και ανοσοποιητικό σύστημα
Δύο ορμόνες που εμπλέκονται στην ανάπτυξη -η αυξητική ορμόνη (GH) και ο αυξητικός παράγοντας που μοιάζει με ινσουλίνη (IGF1)- επηρεάζονται επίσης από την έκθεση σε χημικές ουσίες. Η IGF1 είναι μια ορμόνη που εκκρίνεται κυρίως από το ήπαρ. Αναγνωρίζεται ως βασικός ρυθμιστής της ανάπτυξης του σώματος. Επιπλέον, πολλά πειράματα σε ποντίκια δείχνουν ότι η μειωμένη σηματοδότηση των GH και IGF1 οδηγεί σε μεγαλύτερη διάρκεια ζωής. Αυτή η οδός καθορίζει επίσης εάν τα κύτταρα θα χρησιμοποιήσουν ενέργεια για να δημιουργήσουν νέα μόρια που χρειάζεται το σώμα ή εάν θα διασπάσουν τα υπάρχοντα μόρια για να απελευθερώσουν ενέργεια για να τα χρησιμοποιήσει ο οργανισμός. Η ικανότητα των χημικών ουσιών να επηρεάζουν αυτόν τον κεντρικό ρυθμιστή της ανάπτυξης και της γήρανσης είναι ένα νέο εύρημα. Ποια προβλήματα υγείας μπορεί να οφείλονται στην ευαισθησία των GH και IGF1 δεν έχει ακόμη αποκαλυφθεί ακόμα.
Η ανάλυσή μας δείχνει ότι τα γονίδια που ελέγχουν την ανοσολογική απόκριση είναι επίσης πολύ ευαίσθητα στις χημικές ουσίες. Δύο κύρια αποτελέσματα ενός δυσλειτουργικού ανοσοποιητικού συστήματος είναι η αλλεργία και τα αυτοάνοσα νοσήματα. Ο επιπολασμός και για τις δύο καταστάσεις ακολουθεί ανοδικές τάσεις. Οι τροφικές αλλεργίες αυξήθηκαν από 3,4% σε 5,1% μεταξύ 1997 και 2011 μεταξύ των παιδιών στις ΗΠΑ. Οι δερματικές αλλεργίες αυξήθηκαν από 7,4% σε 12,5% κατά την ίδια περίοδο. Μια άλλη μελέτη έδειξε αύξηση 5% στον δείκτη αίματος αυτοάνοσων νοσημάτων στους Αμερικανούς κατά την περίοδο 1988-2012.
Συνολικά διαπιστώσαμε ότι σχεδόν κάθε γνωστό μονοπάτι μπορεί να επηρεαστεί από χημικές ουσίες. Αυτό το εύρημα έχει σημαντικές επιπτώσεις για την ρυθμιστική τοξικολογία. Με τον συνεχώς αυξανόμενο αριθμό ανθρωπογενών χημικών ουσιών, η κοινωνία χρειάζεται να αναπτύξει γρήγορες και οικονομικά αποδοτικές μεθόδους δοκιμών τοξικότητας.
Ένα σημαντικό ερώτημα που παραμένει αναπάντητο είναι ποιες οδοί πρέπει να καλύπτονται από τις δοκιμές για να διασφαλιστεί ότι οι ρυθμιστικές αρχές δεν εγκρίνουν χημικές ουσίες που βλάπτουν ή διαταράσσουν τα κρίσιμα μοριακά κυκλώματα. Τα δεδομένα μας υποδηλώνουν ότι πρέπει να αναπτύξουμε τεστ που καλύπτουν κάθε γνωστή μοριακή οδό χωρίς εξαίρεση. Η μελέτη μας σκιαγραφεί νέες προτεραιότητες για την τοξικολογική έρευνα, συμπεριλαμβανομένου του ρόλου των χημικών εκθέσεων για τη μεταβολική υγεία, το ανοσοποιητικό σύστημα, την ανάπτυξη και τη γήρανση.
