Του Sajish Mathew, The Conversation
Οι επιπτώσεις ενός φαρμάκου ή ενός μορίου όπως π.χ. είναι η ρεσβερατρόλη, στο σώμα εξαρτώνται από το πώς είναι διατεταγμένα τα άτομα του στο χώρο. Ορισμένες ενώσεις έχουν έναν “σκοτεινό δίδυμο”. Υπάρχουν με τον ίδιο μοριακό τύπο αλλά σε διαφορετική τρισδιάστατη δομή (ισομερή λέγονται στη χημεία) και αυτό μπορεί να έχει συνέπειες για το τι κάνουν ή δεν κάνουν στο σώμα. Σκεφτείτε την τραγική ιστορία της θαλιδομίδης, ενός φαρμάκου για την πρωινή ναυτία που προκάλεσε χιλιάδες γενετικές ανωμαλίες και αποβολές. Ενώ η μία μορφή, ή ισομερές, της θαλιδομίδης έχει ηρεμιστική δράση, η άλλη θεωρείται ότι προκαλεί ανώμαλη φυσιολογική ανάπτυξη. Επειδή οι δύο μορφές μπορούν να μετατραπούν η μια στην άλλη στο σώμα, είναι επικίνδυνο να παίρνετε οποιαδήποτε μορφή θαλιδομίδης όταν είστε έγκυος.
Ισομερή, αμινοξέα και Αλτσχάιμερ
Η έρευνά μου επικεντρώθηκε σε μια τέτοια ένωση που βρίσκεται στα σταφύλια, το κόκκινο κρασί, τα μούρα και τα φιστίκια, η ρεσβερατρόλη. Ήταν ένα μυστήριο γιατί οι κλινικές δοκιμές σχετικά με τη χρήση ρεσβερατρόλης για τη θεραπεία της νόσου του Αλτσχάιμερ είχαν ασυνεπή αποτελέσματα. Αποδεικνύεται ότι μπορεί να οφείλεται στο ότι χρησιμοποιήθηκαν δύο διαφορετικές μορφές –ενώ η μία μορφη μπορεί να βοηθήσει στη γνωστική λειτουργία και τη μνήμη, η άλλη μπορεί να είναι τοξική για το νευρικό σύστημα.
Πολλά φάρμακα έχουν τα ίδια άτομα και δεσμούς, αλλά είναι διατεταγμένα διαφορετικά στο χώρο. Αυτά τα φάρμακα ονομάζονται χειρόμορφες ενώσεις –που σημαίνει ότι υπάρχουν ως δύο κατοπτρικές εικόνες όπως όταν βάζουμε τα δύο χέρια μας πάνω σε ένα τραπέζι και τα κοιτάμε ή για να το πούμε διαφορετικά, παρότι τα χέρια μας φαίνονται ίδια δεν αλληλεπικαλύπτονται όταν τα βάζουμε το ένα πάνω στο άλλο. Συνήθως αυτές οι εκδοχές κατοπτρικής εικόνας έχουν πολύ παρόμοιες ιδιότητες επειδή μοιράζονται τα ίδια στοιχεία και δεσμούς. Όμως ο τρόπος με τον οποίο είναι διατεταγμένα τα μόρια στο χώρο μπορεί να αλλάξει δραστικά τα αποτελέσματα που έχουν στο σώμα. Ακριβώς όπως δεν θα μπορούσατε να τοποθετήσετε ένα γάντι στο δεξί σας χέρι, μια αριστερόχειρη έκδοση ενός φαρμάκου δεν θα μπορούσε να επιτελέσει σε έναν στόχο στο σώμα που έχει σχήμα για να ταιριάζει σε ένα δεξιόχειρα μόριο. Τα χειρόμορφα μόρια έρχονται σε δύο εκδοχές, ή ισομερή, που ορίζονται από την οπτική τους δραστηριότητα. Αυτό σημαίνει ότι εάν εκπέμπετε πολωμένο φως σε ένα χειρόμορφο μόριο, το ένα θα περιστρέψει το φως προς τα αριστερά (που υποδεικνύεται με το πρόθεμα L ή αριστερόστροφο (από το λατινικό laevus) ενώ το άλλο θα το περιστρέψει προς τα δεξιά (που υποδεικνύεται με το πρόθεμα D ή δεξιόστροφο (από το λατινικό dexter).
Τα αμινοξέα, τα δομικά στοιχεία των πρωτεϊνών, είναι χειρόμορφα μόρια. Οι ζωντανοί οργανισμοί παράγουν πρωτεΐνες από αμινοξέα με μορφή L. Η μορφή D, ωστόσο, έχει πολλές άλλες λειτουργίες στη φύση. Τα βακτήρια, για παράδειγμα, χρησιμοποιούν αμινοξέα μορφής D για να φτιάξουν τα κυτταρικά τους τοιχώματα. Τα θηλαστικά χρησιμοποιούν αμινοξέα D μορφής ως αγγελιοφόρους στο νευρικό και ενδοκρινικό τους σύστημα. Η δομή μιας ένωσης έχει εξίσου σημασία με τα μεμονωμένα άτομα και τους δεσμούς της. Το αμινοξύ τυροσίνη είναι μια σημαντική εξαίρεση στον κανόνα της διαμόρφωσης L. Σε αντίθεση με άλλα αμινοξέα, και οι δύο διαμορφώσεις L και D της τυροσίνης μπορούν να ενεργοποιηθούν για τη σύνθεση πρωτεϊνών από ένα ένζυμο που ονομάζεται συνθετάση τυροσυλ-tRNA (TyrRS). Η παρουσία D-τυροσίνης μπορεί να δυσκολέψει τα κύτταρα να συνθέσουν πρωτεΐνες που χρησιμοποιούν μόνο L-τυροσίνη, ωστόσο, τα κύτταρα έχουν εξελίξει ένζυμα που μπορούν να κάνουν διάκριση μεταξύ των δύο εκδοχών και να εξασφαλίσουν ότι χρησιμοποιείται μόνο L-τυροσίνη. Όταν τα ένζυμα που καταναλώνουν τυροσίνη απουσιάζουν, τα προκύπτοντα αυξημένα επίπεδα τυροσίνης στο σώμα μπορεί να έχουν τοξικές επιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης της βλάβης στο νευρικό σύστημα.
Μια πρόσφατα δημοσιευμένη εργασία από το εργαστήριό μου προτείνει έναν πιθανό λόγο για τον οποίο η υπερβολική ποσότητα τυροσίνης μπορεί να είναι νευροτοξική. Όταν προσθέσαμε αυξανόμενες ποσότητες L-τυροσίνης σε εγκεφαλικά κύτταρα αρουραίου σε ένα τρυβλίο Petri, διαπιστώσαμε ότι μείωσε τα επίπεδα του TyrRS, του ενζύμου που ενεργοποιεί την τυροσίνη για να παράγει πρωτεΐνες χωρίς αυτό να προκαλεί βλάβη στο σώμα. Παραδόξως, η προσθήκη D-τυροσίνης όχι μόνο προκάλεσε πτώση των επιπέδων TyrRS, αλλά σκότωσε και τους νευρώνες.
Όταν εξετάσαμε τους εγκεφάλους ασθενών με Αλτσχάιμερ που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τυροσίνης, διαπιστώσαμε επίσης ότι τα επίπεδα του ενζύμου TyrRS είχαν εξαντληθεί. Η υπόθεσή μας είναι ότι καθώς τα επίπεδα τυροσίνης στον εγκέφαλο αυξάνονται, τα επίπεδα του ενζύμου TyrRS μειώνονται και προκαλούν καταστροφικές επιπτώσεις στον εγκέφαλο των ατόμων με Αλτσχάιμερ. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν τον δυνητικά σημαντικό ρόλο που μπορεί να παίξει το TyrRS στη σύνθεση πρωτεϊνών απαραίτητων για τη γνωστική λειτουργία και τη μνήμη.
Η περίπτωση της ρεσβερατρόλης
Αυτά τα ευρήματα έχουν επιπτώσεις σε μελέτες σχετικά με τη ρεσβερατρόλη, μια ένωση που βρίσκεται κυρίως στο κόκκινο κρασί και οι ερευνητές έχουν εξετάσει για πιθανά οφέλη στην υγεία. Ενώ ορισμένες κλινικές δοκιμές διαπίστωσαν ότι η ρεσβερατρόλη μπορεί να βελτιώσει τη γνωστική λειτουργία σε άτομα με νόσο Αλτσχάιμερ, άλλες βρήκαν ότι είχε το αντίθετο αποτέλεσμα, ότι έκανε την ασθένεια πιο σοβαρή. Το γιατί η ρεσβερατρόλη μπορεί να έχει τόσο διαφορετικά αποτελέσματα ήταν ένα αίνιγμα. Η ρεσβερατρόλη διατίθεται σε δύο μορφές, cis και trans. Τα προθέματα cis και trans, όπως τα L και D, περιγράφουν τα ίδια άτομα σε δύο ισομερή, που είναι διατεταγμένα διαφορετικά τα άτομά τους στο χώρο.
Σε χαμηλές συγκεντρώσεις, η trans μορφή της ρεσβερατρόλης, αριστερά, μπορεί να αλλάξει στη μορφή cis, δεξιά.
Οι συνάδελφοί μου και εγώ διαπιστώσαμε ότι επειδή οι δύο μορφές ρεσβερατρόλης συνδέονται με το TyrRS με διαφορετικούς τρόπους, και μπορούν να έχουν αντίθετα αποτελέσματα στους νευρώνες. Ενώ η σισ-ρεσβερατρόλη ήταν σε θέση να αυξήσει τα επίπεδα TyrRS σε νευρώνες αρουραίου σε ένα τρυβλίο Petri, οι υψηλές συγκεντρώσεις τρανς-ρεσβερατρόλης εξάντλησαν το TyrRS και προκάλεσαν νευρική βλάβη. Ωστόσο, χαμηλές συγκεντρώσεις τρανς-ρεσβερατρόλης μπορούν να μετατραπούν σε σισ-ρεσβερατρόλη στον οργανισμό. Αυτό το αποτέλεσμα οδηγεί σε μεγαλύτερα επίπεδα TyrRS και αύξηση των σχετικών οφελών. Υποθέτουμε ότι πολλές κλινικές δοκιμές για τη ρεσβερατρόλη απέτυχαν επειδή καμία δεν εξέτασε τη σισ-ρεσβερατρόλη μόνη της. Πιστεύουμε ότι αυτό μπορεί επίσης να εξηγήσει γιατί οι δοκιμές που χρησιμοποίησαν υψηλές δόσεις τρανς-ρεσβερατρόλης είδαν επιβλαβή αποτελέσματα, ενώ οι δοκιμές που χρησιμοποίησαν χαμηλές δόσεις τρανς-ρεσβερατρόλης που στη συνέχεια μετατράπηκαν σε σισ-ρεσβερατρόλη στο σώμα είχαν ευεργετικά αποτελέσματα.
Πέρα από τα μεμονωμένα άτομα και τους δεσμούς των μορίων, το σώμα ενδιαφέρεται επίσης για το πώς είναι διατεταγμένα στο χώρο. Η προσοχή στις διαφορετικές μορφές που παίρνει ένα φάρμακο θα μπορούσε να βοηθήσει σε πιο αποτελεσματικές θεραπείες.
