Μια ομάδα με επικεφαλής τον καθηγητή Manuel Vázquez-Carrera, από τη Σχολή Φαρμακευτικής και Επιστημών Τροφίμων και το Ινστιτούτο Βιοϊατρικής του Πανεπιστημίου της Βαρκελώνης, διεξήγαγε μια ανασκόπηση σχετικά με τον αυξητικό παράγοντα διαφοροποίησης 15 (GDF15: Growth Differentiation Factor 15) -μια πρωτεΐνη που εκφράζεται υπό φυσικό στρες- και τον πιθανό αντίκτυπό που μπορεί να έχει στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2.
Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Trends in Endocrinology and Metabolism, συγκεντρώνει τις πιο πρόσφατες ερευνητικές μελέτες σχετικά με τη λειτουργία αυτής της κυτοκίνης, οι οποίες την ενοποιούν ως πιθανό θεραπευτικό στόχο έναντι του διαβήτη.
«Αυτή η ανασκόπηση συγκεντρώνει τις πιο πρόσφατες καινοτομίες σχετικά με τις μεταβολικές επιδράσεις της κυτοκίνης GDF15 στο πλαίσιο του διαβήτη τύπου 2, οι οποίες αποτελούν μια σημαντική αλλαγή όσων γνωρίζαμε μέχρι σήμερα. Τα ευρήματα σε ζωικά μοντέλα είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά και δείχνουν ότι οι θεραπείες που βασίζονται στην GDF15 είναι πολλά υποσχόμενες για τον διαβήτη, αν και χρειαζόμαστε περισσότερες κλινικές μελέτες σε ανθρώπους για να το επιβεβαιώσουμε», ανέφερε ο Manuel Vázquez-Carrera.
Ευεργετικές επιδράσεις στο μεταβολισμό
Ο διαβήτης τύπου 2 είναι μια σύνθετη μεταβολική νόσος που χαρακτηρίζεται κυρίως από υπερβολική ποσότητα γλυκόζης στο αίμα λόγω της αδυναμίας του οργανισμού να παράγει ινσουλίνη ή να τη χρησιμοποιήσει ικανοποιητικά. Σε καταστάσεις ενδοκυτταρικού στρες οργανιδίων, όπως αυτές που προκαλούνται από αυτήν και άλλες ασθένειες, τα κύτταρα εκκρίνουν ευαίσθητες στο στρες κυτοκίνες όπως η GDF15, οι οποίες ενεργοποιούν μηχανισμούς για την εξουδετέρωση διεργασιών όπως η φλεγμονή ή η αντίσταση στην ινσουλίνη.
Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι αυτές οι ευεργετικές επιδράσεις στον μεταβολισμό παράγονται μέσω της ενεργοποίησης του υποδοχέα GFRAL στον εγκέφαλό μας: μόλις ενεργοποιηθεί, η πρόσληψη τροφής μειώνεται και, ως εκ τούτου, υπάρχει απώλεια βάρους, η οποία θα μείωνε την παχυσαρκία και θα βελτιώσει τις σχετικές ασθένειες όπως ο διαβήτης τύπου 2. Ωστόσο, νέα στοιχεία που συγκεντρώθηκαν σε αυτήν την ανασκόπηση δείχνουν ότι η GDF15 μπορεί να έχει επιδράσεις που προκαλούνται από άλλους, περιφερειακούς, υποδοχείς που συμβάλλουν στη βελτίωση των μεταβολικών ασθενειών.
Μέχρι σήμερα, πιστευόταν ότι οι επιδράσεις της GDF15 μεσολαβούνταν αποκλειστικά από τον κεντρικό υποδοχέα GFRAL με έκφραση περιορισμένη στους νευρώνες στην οπίσθια περιοχή και στον πυρήνα της μονήρης οδού, περιοχές του εγκεφάλου που εμπλέκονται στον έλεγχο της πείνας. και ρύθμιση του σωματικού βάρους. Τώρα, έχει αποδειχθεί ότι το GDF15 έχει ευεργετικά αποτελέσματα όπως η αύξηση της θερμογένεσης, ο καταβολισμός λιπιδίων και η μιτοχονδριακή οξειδωτική φωσφορυλίωση ανεξάρτητα από τις αλλαγές στην πρόσληψη τροφής, γεγονός που υποδηλώνει ότι η GDF15 θα μπορούσε επίσης να ασκήσει τα αποτελέσματά του μέσω υποδοχέων διαφορετικών από τον υποδοχέα GFRAL και ανεξάρτητα από τη μείωση της όρεξης.
Σύμφωνα με τους ερευνητές, η ανακάλυψη των πιθανών περιφερειακών υποδοχέων που ευθύνονται για αυτές τις μεταβολικές επιδράσεις της GDF15 μπορεί «να βοηθήσει στην καλύτερη κατανόηση του τρόπου λειτουργίας αυτής της κυτοκίνης στρες και στη διευκόλυνση της φαρμακολογικής της τροποποίησης».
Η εναλλακτική οδός του μεταβολισμού
Από αυτή την άποψη, η ομάδα με επικεφαλής τον Manuel Vázquez-Carrera έχει κάνει σημαντικές προόδους σχετικά με τη λειτουργία της GDF15 στο μεταβολισμό. Σε μια προηγούμενη μελέτη, βρήκε ότι αυτή η κυτοκίνη ενεργοποιεί την κινάση AMPK, η οποία ρυθμίζει πολλές διαδικασίες που σχετίζονται με τον μεταβολισμό της κυτταρικής ενέργειας, όπως η αύξηση της πρόσληψης γλυκόζης και η οξείδωση των λιπαρών οξέων, η αύξηση της οξειδωτικής ικανότητας των μιτοχονδρίων και η βελτίωση της ευαισθησίας στην ινσουλίνη. Αυτή η ενεργοποίηση συμβαίνει ανεξάρτητα από τον υποδοχέα GFRAL του εγκεφάλου, δείχνοντας έναν εναλλακτικό τρόπο του ενεργειακού μεταβολισμού που ρυθμίζεται από την GDF15.
«Η κινάση AMPK είναι βασικός ρυθμιστής του μεταβολισμού και αποτελεί θεμελιώδη θεραπευτικό στόχο για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, καθώς η μετφορμίνη, το φάρμακο πρώτης επιλογής για τον διαβήτη, ενεργοποιεί την AMPK. Αυτά τα αποτελέσματα φαίνεται να υποδεικνύουν ότι μέρος του αντιδιαβητικού αποτελέσματος της GDF15 θα μπορούσαν να προκληθούν από την ενεργοποίηση του AMPK».
Νέες θεραπευτικές προκλήσεις
Η λειτουργία της GDF15 ως κατασταλτικού της όρεξης και ρυθμιστή του ενεργειακού μεταβολισμού έχει ανοίξει την πόρτα στη δυνατότητα φαρμακολογικής χορήγησης της GDF15 για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Ωστόσο, οι ερευνητές προειδοποιούν ότι οι φαρμακοκινητικές και φυσικοχημικές ιδιότητες της GDF15 παρουσιάζουν αρκετές προκλήσεις για την ανάπτυξή ενός φαρμάκου, όπως η σύντομη μέση διάρκεια ζωής του όταν χορηγείται υποδόρια ή ορισμένες παρενέργειες.
Αυτά τα εμπόδια έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη αναλόγων GDF15, δηλαδή, δομικά παρόμοιων χημικών ενώσεων που στοχεύουν στη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και της φαρμακοκινητικής του.
