Του Satdarshan (Paul) Singh Monga, Professor of Pathology and Medicine, University of Pittsburgh Health Sciences, The Conversation.
Το συκώτι είναι γνωστό για την ικανότητά του να αναγεννάται. Μπορεί να αναγεννηθεί τελείως ακόμα και μετά από χειρουργική αφαίρεση των δύο τρίτων της μάζας του. Αλλά η βλάβη από φάρμακα όπως είναι π.χ. η κατάχρηση παρακεταμόλης, η κατάχρηση αλκοόλ ή η παχυσαρκία μπορεί τελικά να προκαλέσει ανεπάρκεια του ήπατος. Επί του παρόντος, η μόνη αποτελεσματική θεραπεία για ηπατική νόσο τελικού σταδίου είναι η μεταμόσχευση.
Ωστόσο, υπάρχει έλλειψη οργάνων διαθέσιμων για μεταμόσχευση. Οι ασθενείς μπορεί να χρειαστεί να περιμένουν από 30 ημέρες έως και πάνω από πέντε χρόνια για να λάβουν ένα συκώτι για μεταμόσχευση στις ΗΠΑ. Από τους πάνω από 11.600 ασθενείς στη λίστα αναμονής για να λάβουν μόσχευμα ήπατος το 2021, περίπου 9.200 πράγματι έλαβαν ένα. Τι θα γινόταν όμως αν, αντί για μεταμόσχευση ήπατος, υπήρχε ένα φάρμακο που θα μπορούσε να βοηθήσει το συκώτι να αναγεννηθεί;
Είμαι ο ιδρυτικός διευθυντής του Κέντρου Έρευνας Ήπατος του Πίτσμπουργκ και διευθύνω ένα εργαστήριο που μελετά την αναγέννηση του ήπατος και τον καρκίνο. Στην πρόσφατη δημοσιευθείσα έρευνά μας, η ομάδα μου και εγώ ανακαλύψαμε ότι η ενεργοποίηση μιας συγκεκριμένης πρωτεΐνης με ένα νέο φάρμακο μπορεί να βοηθήσει στην επιτάχυνση της αναγέννησης και της αποκατάστασης μετά από σοβαρό ηπατικό τραυματισμό ή μερική χειρουργική αφαίρεση σε ποντίκια.
Βασικοί παίκτες στην αναγέννηση του ήπατος
Το συκώτι εκτελεί περισσότερες από 500 βασικές λειτουργίες στο σώμα σας, για παράδειγμα παράγει πρωτεΐνες που μεταφέρουν λίπος -όπως τριγλυκερίδια και χοληστερόλη- μετατρέπει την περίσσεια γλυκόζης σε γλυκογόνο για αποθήκευση και διασπά τις τοξίνες όπως είναι η αμμωνία. Τα ηπατικά κύτταρα, ή ηπατοκύτταρα, αναλαμβάνουν αυτά τα πολλά καθήκοντα με μια στρατηγική διαίρει και βασίλευε, που ονομάζεται επίσης ζωνοποίηση. Αυτό διαχωρίζει το ήπαρ σε τρεις ζώνες με διαφορετικές λειτουργίες και τα κύτταρα κατευθύνονται να εκτελούν εξειδικευμένες λειτουργίες ενεργοποιώντας συγκεκριμένα γονίδια ενεργά σε κάθε ζώνη. Ωστόσο, το τι ακριβώς ελέγχει την έκφραση αυτών των γονιδίων έχει κατανοηθεί ελάχιστα.
Τις τελευταίες δύο δεκαετίες, η ομάδα μου και άλλα εργαστήρια εντόπισαν μια ομάδα 19 πρωτεϊνών που ονομάζονται Wnts που παίζουν σημαντικό ρόλο στον έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας και της αναγέννησης. Ενώ οι ερευνητές γνωρίζουν ότι οι πρωτεΐνες Wnt βοηθούν στην ενεργοποίηση της διαδικασίας επιδιόρθωσης σε κατεστραμμένα ηπατικά κύτταρα, το ποιες από αυτές ελέγχουν τη ζωνοποίηση και την αναγέννηση, καθώς και η ακριβής θέση τους στο ήπαρ, ήταν ένα μυστήριο.
Για να αναγνωρίσουμε αυτές τις πρωτεΐνες και από πού προήλθαν, η ομάδα μου και εγώ χρησιμοποιήσαμε μια νέα τεχνολογία που ονομάζεται μοριακή χαρτογραφία για να προσδιορίσουμε πόσο ισχυρά και πού είναι ενεργά 100 γονίδια ηπατικής λειτουργίας. Βρήκαμε ότι μόνο δύο από τα 19 γονίδια Wnt, το Wnt2 και το Wnt9b, υπήρχαν λειτουργικά στο ήπαρ. Βρήκαμε επίσης ότι τα Wnt2 και Wnt9b εντοπίστηκαν στα ενδοθηλιακά κύτταρα που επενδύουν τα αιμοφόρα αγγεία στη ζώνη 3 του ήπατος, μια περιοχή που παίζει ρόλο σε μια σειρά μεταβολικών λειτουργιών.
Προς έκπληξή μας, η εξάλειψη αυτών των δύο γονιδίων Wnt είχε ως αποτέλεσμα όλα τα ηπατικά κύτταρα να εκφράζουν μόνο γονίδια που τυπικά περιορίζονται στη ζώνη 1, περιορίζοντας σημαντικά τη συνολική λειτουργία του ήπατος. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι τα ηπατικά κύτταρα βιώνουν μια συνεχή ώθηση και έλξη στην ενεργοποίηση γονιδίων που μπορεί να τροποποιήσει τις λειτουργίες τους και τα Wnt είναι ο κύριος ρυθμιστής αυτής της διαδικασίας.
Η εξάλειψη των δύο γονιδίων Wnt από τα ενδοθηλιακά κύτταρα σταμάτησε επίσης εντελώς τη διαίρεση των ηπατικών κυττάρων, και επομένως την αναγέννηση, μετά από μερική χειρουργική αφαίρεση του ήπατος.
Αναγέννηση ήπατος μετά από δηλητηρίαση παρακεταμόλης
Στη συνέχεια αποφασίσαμε να δοκιμάσουμε εάν ένα φάρμακο θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανάκτηση της ζωνοποίησης και της αναγέννησης του ήπατος. Αυτό το φάρμακο, ένα αντίσωμα που ονομάζεται FL6.13, μοιράζεται παρόμοιες λειτουργίες με τις πρωτεΐνες Wnt, συμπεριλαμβανομένης της ενεργοποίησης της αναγέννησης του ήπατος. Κατά τη διάρκεια δύο ημερών, δώσαμε αυτό το φάρμακο σε ποντίκια που ήταν γενετικά τροποποιημένα ώστε να στερούνται Wnt2 και Wnt9b στα ενδοθηλιακά κύτταρα του ήπατος. Βρήκαμε ότι το φάρμακο ήταν σε θέση να ανακτήσει σχεδόν πλήρως τις λειτουργίες διαίρεσης και επιδιόρθωσης των ηπατικών κυττάρων.
Τέλος, θέλαμε να δοκιμάσουμε πόσο καλά λειτούργησε αυτό το φάρμακο για την αποκατάσταση του ήπατος μετά από υπερβολική δόση Tylenol. Το Tylenol, (παρακεταμόλη ή ακεταμινοφαίνη) είναι ένα φάρμακο χωρίς ιατρική συνταγή που χρησιμοποιείται συνήθως για τη θεραπεία του πυρετού και του πόνου. Ωστόσο, μια υπερβολική δόση Tylenol μπορεί να προκαλέσει σοβαρή ηπατική βλάβη. Χωρίς άμεση ιατρική φροντίδα, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο. Η δηλητηρίαση από παρακεταμόλη είναι μία από τις πιο κοινές αιτίες σοβαρής ηπατικής βλάβης που απαιτεί μεταμόσχευση ήπατος στις ΗΠΑ. Παρόλα αυτά, υπάρχει επί του παρόντος μόνο ένα φάρμακο διαθέσιμο για την αντιμετώπισή της και μπορεί να αποτρέψει τη βλάβη του ήπατος μόνο εάν ληφθεί αμέσως μετά την υπερδοσολογία.
Δοκιμάσαμε το νέο μας φάρμακο σε ποντίκια με ηπατική βλάβη από τοξικές δόσεις παρακεταμόλης. Βρήκαμε ότι μια δόση ήταν ικανή να μειώσει τους βιοδείκτες ηπατικής βλάβης -πρωτεΐνες που απελευθερώνει το ήπαρ όταν τραυματίζεται- στο αίμα και να μειώσει τον θάνατο του ηπατικού ιστού. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι συμβαίνει επισκευή ηπατικών κυττάρων και αναγέννηση ιστών.
Μείωση της ανάγκης για μεταμόσχευση
Ένας τρόπος αντιμετώπισης των ελλείψεων σε μεταμόσχευση ήπατος είναι η βελτίωση των θεραπειών για παθήσεις του ήπατος. Ενώ τα τρέχοντα φάρμακα μπορούν να θεραπεύσουν αποτελεσματικά την ηπατίτιδα C, μια ιογενής λοίμωξη που προκαλεί φλεγμονή του ήπατος ή άλλες ηπατικές ασθένειες δεν έχουν την ίδια πρόοδο. Επειδή πολύ λίγες αποτελεσματικές θεραπείες είναι διαθέσιμες για ασθένειες όπως η μη αλκοολική λιπώδης ηπατική νόσος και η αλκοολική ηπατική νόσος, πολλοί ασθενείς επιδεινώνονται και καταλήγουν να χρειάζονται μεταμόσχευση ήπατος.
Η ομάδα μου και εγώ πιστεύουμε ότι η βελτίωση της ικανότητας του ήπατος να επιδιορθώνεται θα μπορούσε να βοηθήσει στην παράκαμψη της ανάγκης για μεταμόσχευση. Περαιτέρω μελέτη φαρμάκων που προάγουν την αναγέννηση του ήπατος μπορεί να βοηθήσει να περιοριστεί το βάρος της ηπατικής νόσου παγκοσμίως.
