Των Frederic Calon, Manon Leclerc and Vincent Emond, The Conversation.
Καθώς ο πληθυσμός γερνά, αυξάνεται ο αριθμός των ατόμων με νευροεκφυλιστικές ασθένειες, όπως η νόσος Αλτσχάιμερ. Περίπου 75.000 Καναδοί διαγιγνώσκονται με νόσο Αλτσχάιμερ κάθε χρόνο και παρουσιάζουν μείωση των γνωστικών τους ικανοτήτων. Η δοκιμασία συνήθως διαρκεί αρκετά χρόνια ενώ τα μέλη της οικογένειάς τους παρακολουθούν αβοήθητα. Ο διαβήτης τύπου 2, που χαρακτηρίζεται από αντίσταση στην ινσουλίνη, είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τη νόσο Αλτσχάιμερ.
Οι νευροεκφυλιστικές ασθένειες χαρακτηρίζονται από πρωτεϊνοπάθειες -μη φυσιολογικές συσσωρεύσεις πρωτεϊνών στον εγκέφαλο που βλάπτουν τη λειτουργία των νευρώνων. Η πιο ευρέως μελετημένη θεραπευτική προσέγγιση για την ανάπτυξη φαρμάκων για τη νόσο Αλτσχάιμερ είναι η προσπάθεια μείωσης της συσσώρευσης ενός πεπτιδίου που ονομάζεται βήτα αμυλοειδές και της πρωτεΐνης ταυ στους νευρώνες.
Ωστόσο, για να φτάσουν τους στόχους τους, τα φάρμακα πρέπει πρώτα να διασχίσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό από το αίμα στον εγκέφαλο. Αυτό συμβαίνει επειδή τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα κύτταρα που επενδύουν ακόμα και τα πιο μικροσκοπικά αιμοφόρα αγγεία του εγκεφάλου, ρυθμίζουν τις ανταλλαγές μεταξύ αίματος και εγκεφάλου. Διατηρούν μια ισορροπία που επιτρέπει την πρόσβαση σε βασικά μόρια όπως η γλυκόζη, αλλά περιορίζει τη διέλευση των περισσότερων φαρμακευτικών προϊόντων, συμπεριλαμβανομένου του νέου και πολυδιαφημισμένου φαρμάκου λεκανεμάμπη (lecanemab).
Όταν τα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου νοσούν, η ισορροπία διαταράσσεται. Ο εγκέφαλος παλεύει να επαναφέρει τις ουσίες που χρειάζεται στην κυκλοφορία και να απορρίψει αυτές που μπορεί να τον βλάψουν -ο εγκέφαλος και τα άλλα όργανα του σώματος βρίσκονται σε συνεχή επικοινωνία, είτε υπάρχει κάποια πάθηση είτε όχι.
Τις τελευταίες δεκαετίες, οι ερευνητές έχουν παρατηρήσει αγγειακές και μεταβολικές ανωμαλίες σε μεγάλο ποσοστό ασθενών με άνοια. Ως ειδικοί στις νευροεκφυλιστικές ασθένειες και στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, έχουμε πραγματοποιήσει μια μελέτη για τη δυσλειτουργία των υποδοχέων ινσουλίνης όταν υπάρχει νόσος Αλτσχάιμερ. Η εργασία μας δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Brain.
Ινσουλίνη και άνοια
Η ινσουλίνη είναι μια απαραίτητη ορμόνη για τη ζωή. Είναι περισσότερο γνωστή για την επίδρασή της στη ρύθμιση του σακχάρου στο αίμα και παραμένει ουσιαστικό μέρος της φαρμακευτικής θεραπείας του διαβήτη τύπου 2.
Ο διαβήτης τύπου 2, που χαρακτηρίζεται από αντίσταση στην ινσουλίνη, είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου για τη νόσο Αλτσχάιμερ. Υπάρχουν κάποια στοιχεία που υποδηλώνουν ότι ο εγκέφαλος σε άτομα με Αλτσχάιμερ ανταποκρίνεται λιγότερο στην ινσουλίνη. Επίσης, μελέτες έχουν δείξει ότι η ινσουλίνη μπορεί να βελτιώσει τη μνήμη, προτρέποντας την ανάπτυξη κλινικών δοκιμών για την επίδραση της ινσουλίνης στη νόσο Αλτσχάιμερ.
Ωστόσο, ακόμα δεν γνωρίζουμε ποιοι τύποι και μηχανισμοί κυττάρων εμπλέκονται στη δράση -και στην απώλεια δράσης- της ινσουλίνης στον εγκέφαλο. Η συντριπτική πλειοψηφία της ινσουλίνης παράγεται από το πάγκρεας και εκκρίνεται στην κυκλοφορία του αίματος. Επομένως, για να επηρεάσει τον εγκέφαλο, η ινσουλίνη πρέπει πρώτα να αλληλεπιδράσει με τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και τα ενδοθηλιακά του κύτταρα, τα οποία βρίσκονται σε επαφή με το αίμα και μπορούν να προσλάβουν ινσουλίνη μέσω των υποδοχέων τους.
Για να μετρήσουμε την ποσότητα αυτών των υποδοχέων ινσουλίνης στον εγκέφαλο, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις απευθείας σε ανθρώπινους ιστούς. Τα δείγματα προήλθαν από μια ομάδα χιλίων ατόμων που συμφώνησαν να δωρίσουν τον εγκέφαλό τους μετά θάνατον. Έχουμε πρόσβαση σε αυτά μέσω μιας συνεργασίας με ερευνητές στο Πανεπιστήμιο Rush στο Σικάγο. Βρήκαμε ότι ο υποδοχέας που δεσμεύει την ινσουλίνη βρίσκεται κυρίως στα μικροαγγεία, άρα μέσα στον ίδιο τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Επιπλέον, η αφθονία αυτού του υποδοχέα μειώνεται σε ασθενείς με Αλτσχάιμερ. Αυτή η μείωση θα μπορούσε να οδηγήσει σε απώλεια της απόκρισης ινσουλίνης στον εγκέφαλο των ασθενών.
Για να ελέγξουμε καλύτερα τις πειραματικές μεταβλητές και να μετρήσουμε την απόκριση του υποδοχέα της ινσουλίνης, δοκιμάσαμε τις υποθέσεις μας σε ποντίκια. Η τεχνική in situ εγκεφαλικής αιμάτωσης συνίσταται στην έγχυση ινσουλίνης απευθείας στην καρωτίδα (μια αρτηρία που βρίσκεται στον λαιμό) έτσι ώστε να φτάσει στον εγκέφαλο στο σύνολό της. Έχουμε δείξει ότι η ινσουλίνη που κυκλοφορεί ενεργοποιεί κυρίως υποδοχείς που βρίσκονται στα εγκεφαλικά μικροαγγεία. Αν και ήταν γενικά αποδεκτό ότι η ινσουλίνη διασχίζει το αιματοεγκεφαλικό φραγμό για να φτάσει σε κύτταρα όπως οι νευρώνες βαθύτερα στον εγκεφαλικό ιστό, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι το ποσοστό της ινσουλίνης που διασχίζει το αιματοεγκεφαλικό φραγμό είναι χαμηλό.
Αυτές οι δύο παρατηρήσεις επιβεβαιώνουν ότι η πλειονότητα της ινσουλίνης πρέπει να αλληλεπιδράσει με τα κύτταρα του αιματοεγκεφαλικό φραγμό πριν μπορέσει να ασκήσει δράση στον εγκέφαλο. Στη συνέχεια εφαρμόσαμε την ίδια μέθοδο σε διαγονιδιακά ποντίκια, τα οποία τροποποιήθηκαν γενετικά για να προκαλέσουν νόσο Αλτσχάιμερ. Βρήκαμε ότι η απόκριση στην ινσουλίνη στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό ήταν δυσλειτουργική, χωρίς ενεργοποίηση του υποδοχέα ινσουλίνης σε αυτά τα άρρωστα ποντίκια.
Έτσι, τόσο στον άνθρωπο όσο και στα τρωκτικά, ο εγκεφαλικός υποδοχέας ινσουλίνης βρίσκεται κυρίως στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και η ικανότητά του να ανταποκρίνεται στην ινσουλίνη του αίματος είναι εξασθενημένη στη νόσο Αλτσχάιμερ. Εν ολίγοις, τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι οι αλλαγές στον αριθμό, τη δομή και τη λειτουργία των υποδοχέων ινσουλίνης σε επίπεδο των ενδοθηλιακών κυττάρων του αιματοεγκεφαλικού φραγμού μπορεί να συμβάλλουν στην εγκεφαλική αντίσταση στην ινσουλίνη που παρατηρείται στη νόσο Αλτσχάιμερ.
Αλλαγή στόχου
Οι ερευνητικές προσπάθειες γύρω από τη νόσο Αλτσχάιμερ επικεντρώνονται επί του παρόντος σε φάρμακα που, για να φτάσουν στον θεραπευτικό στόχο τους, τους νευρώνες, πρέπει πρώτα να διασχίσουν το αιματοεγκεφαλικό φραγμό που περιορίζει σοβαρά τη διέλευσή τους. Αντίθετα, στοχεύοντας τη μεταβολική δυσλειτουργία του εγκεφάλου, προτείνουμε μια εναλλακτική έρευνας που έχει δύο σημαντικά πλεονεκτήματα.
Το πρώτο είναι ότι μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε θεραπείες που δεν χρειάζεται να περάσουν τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, αφού είναι τα ίδια τα ενδοθηλιακά κύτταρα που γίνονται ο θεραπευτικός στόχος. Το δεύτερο περιλαμβάνει την «επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων», η οποία συνίσταται στην αξιοποίηση του φαινομενικού θεραπευτικού οπλοστασίου που έχει ήδη εγκριθεί για την καταπολέμηση του διαβήτη και της παχυσαρκίας, αλλά χρησιμοποιώντας αυτό στο πλαίσιο της νόσου Αλτσχάιμερ. Θα πρέπει να θυμόμαστε ότι τα λίγα φάρμακα που έχουμε στη διάθεσή μας παρέχουν μόνο μια μέτρια βελτίωση των συμπτωμάτων.
Η καταπολέμηση της αντίστασης στην ινσουλίνη στον εγκέφαλο θα επέτρεπε να σπάσει ο φαύλος κύκλος μεταξύ της νευροπαθολογίας και του διαβήτη και θεωρητικά να επιβραδύνει την εξέλιξη της νόσου.
