Οι ογκολόγοι λένε ότι η επόμενη μεγάλη εξέλιξη στη θεραπεία του καρκίνου είναι τα εμβόλια mRNA. Οι πρόοδοι στην ιατρική γίνονται συνήθως με μικρά βήματα, αλλά τα εμβόλια mRNA -μια μορφή εξατομικευμένης ιατρικής κατά των καρκίνων- θα μπορούσε να είναι ένα τεράστιο άλμα. Η τεχνολογία mRNA μπορεί να κάνει τα σημερινά όπλα των ογκολόγων να μοιάζουν πρωτόγονα.
Μετά την επιτυχία των εμβολίων mRNA για τη νόσο Covid-19, υπάρχει μια έκρηξη δοκιμών για πολλές άλλες ασθένειες. Πρόσφατες κλινικές δοκιμές για το μελάνωμα και τον αναπνευστικό συγκυτιακό ιό, δείχνουν ότι τα εμβόλια mRNA θα μπορούσαν να αποδειχθούν αποτελεσματικά για θεραπείες, πέραν της νόσου Covid-19. Οι επιστήμονες προσαρμόζουν την τεχνολογία για να αναπτύξουν εμβόλια κατά του AIDS, του ιού Ζίκα, της γρίπης, του έρπητα ζωστήρα, των καρκίνων και των αυτοάνοσων ασθενειών.
Το 2023, μεγάλες δοκιμές για τη γρίπη, μια για τον έρπητα των γεννητικών οργάνων και μια για το μελάνωμα θα δείξουν κατά πόσο μπορεί να είναι χρήσιμη η τεχνολογία των εμβολίων mRNA σε άλλες ασθένειες. Αλλά υπάρχουν και άλλες μικρότερες δοκιμές. Η γερμανική εταιρεία BioNTech έχει επί του παρόντος πολλές θεραπείες mRNA σε κλινικές δοκιμές, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που στοχεύουν καρκίνους του προστάτη, των ωοθηκών και του παχέος εντέρου. Σε μια μελέτη 157 ασθενών με προχωρημένο καρκίνο μελανώματος, η αμερικανική Moderna ανακοίνωσε ότι ένα εμβόλιο mRNA που ανέπτυξε, μειώνει τον κίνδυνο υποτροπής ή θανάτου κατά 44% όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το φάρμακο Keytruda, μια υπάρχουσα ανοσοθεραπεία κατά του μελανώματος, σε σχέση μόνο με το Keytruda.
Γονιδιακή θεραπεία
Το RNA είναι η συντομογραφία για το ριβονουκλεϊκό οξύ, ένα σημαντικό μόριο που βρίσκεται σε όλα τα κύτταρα. Tο DNA παράγει RNA που στη συνέχεια δημιουργεί πρωτεΐνες. Υπάρχουν πολλοί τύποι RNA και ένας εξ αυτών είναι το mRNA ή messeger (αγγελιαφόρο) RNA. Το mRNA ονομάζεται έτσι γιατί μεταφέρει έναν μοναδικό κώδικα που δίνει το μήνυμα στο κύτταρο να φτιάξει πρωτεΐνες. Ο κώδικάς του έχει αντιγραφεί από έναν κλώνο DNA στον πυρήνα του κυττάρου, σε μια διαδικασία που ονομάζεται μεταγραφή. Στη συνέχεια, το mRNA μεταφέρεται στο κυτταρόπλασμα -το υγρό που βρίσκεται στο κύτταρο έξω από τον πυρήνα- και το μήνυμα διαβάζεται από έναν μηχανισμό παραγωγής πρωτεϊνών. Μικρά οργανίδια που ονομάζονται ριβοσώματα χρησιμοποιούν τις πληροφορίες για να παράγουν πρωτεΐνες και έτσι φτιάχνεται ένα ένζυμο, ένα αντίσωμα, μια ορμόνη ή ένα δομικό κυτταρικό συστατικό.
Πριν από 40 χρόνια, οι επιστήμονες βρήκαν πώς να μιμηθούν αυτόν τον φυσικό μηχανισμό και να φτιάχνουν συνθετικό mRNA στον δοκιμαστικό σωλήνα χωρίς να χρειάζονται τα ανθρώπινα κύτταρα. Η διαδικασία αυτή, γνωστή ως in-vitro μεταγραφή, μπορεί να δημιουργήσει πολλά ίδια μόρια mRNA από έναν κλώνο DNA. Αυτό απαιτεί ένα ένζυμο που ονομάζεται RNA πολυμεράση και μόρια που είναι δομικά στοιχεία του DNA και του RNA, γνωστά ως νουκλεοτίδια. Όταν αυτά αναμιγνύονται, η πολυμεράση διαβάζει τον κλώνο του DNA και μετατρέπει τον κώδικα σε mRNA, συνδέοντας τα νουκλεοτίδια μεταξύ τους στη σειρά που χρειάζεται. Η διαδικασία δημιουργεί συνθετικό mRNA το οποίο φέρει τον κώδικα παραγωγής για μια συγκεκριμένη πρωτεΐνη.
Το συνθετικό mRNA το οποίο περικλείεται σε ένα μικροσκοπικό λιπόσωμα εισάγεται στο ανθρώπινο σώμα και περνάει στο κυτταρόπλασμα των ανθρώπινων κυττάρων όπου διαβάζεται ο κώδικας από τον μηχανισμό παραγωγής πρωτεϊνών και παράγεται η πρωτεΐνη, ακριβώς όπως συμβαίνει με το φυσικό mRNA. Με αυτή την τεχνολογία, μπορούν τα ανθρώπινα κύτταρα να παράγουν οποιαδήποτε πρωτεΐνη όταν το mRNA τους δίνεται έτοιμο με μια ένεση, χωρίς να παράγουν τα ίδια το mRNA. Όλο αυτό δεν λειτουργεί για πάντα διότι το mRNA αποσυντίθεται μετά από σύντομο χρονικό διάστημα. Άρα για τη συνεχή παραγωγή μιας πρωτεΐνης χρειάζονται συνεχείς ενέσεις.
Η τεχνολογία αυτή σημαίνει ότι ο άνθρωπος έχει βρει τον τρόπο να ωθήσει το σώμα να φτιάξει πρωτεΐνες όταν το ίδιο δεν μπορεί να τις φτιάξει από μόνο του. Αυτό πρόκειται να έχει πολλές εφαρμογές στη θεραπεία ασθενειών γιατί μερικοί άνθρωποι γεννιούνται χωρίς ορισμένα γονίδια ή με παραλλαγές τους που δεν κωδικοποιούν σωστά μια σημαντική πρωτεΐνη και ως αποτέλεσμα αρρωσταίνουν σοβαρά και πεθαίνουν πρόωρα. Σ’ αυτούς τους ανθρώπους η θεραπεία θα ήταν να εφοδιαστούν τα κύτταρά τους με τις οδηγίες που λείπουν, ώστε να παράγουν αυτή τη σημαντική πρωτεΐνη. Για παράδειγμα, η κυστική ίνωση είναι μια γενετική ασθένεια που προκαλείται από μεταλλάξεις σε ένα μόνο γονίδιο. Μια ένεση mRNA θα μπορούσε να κάνει το σώμα του ασθενούς να παράγει την πρωτεΐνη που λείπει για κάποιο χρονικό διάστημα. Τα συμπτώματα θα μπορούσαν να εξαφανιστούν όσο το mRNA είναι στο ανθρώπινο σώμα. Η ιδέα, που αποκαλείται γονιδιακή θεραπεία, είναι απλή, αλλά η εφαρμογή της περίπλοκη.
Τα εμβόλια mRNA
Όταν οι ερευνητές σκέφτηκαν για πρώτη φορά να βάλουν έναν γενετικό κώδικα στα κύτταρα των ανθρώπων που πάσχουν από γενετικές ασθένειες, μελέτησαν τόσο το DNA όσο και το RNA. Το mRNA δεν λειτουργούσε καλά στην αρχή γιατί ήταν ασταθές και προκαλούσε φλεγμονή στα ζώα, αλλά πριν από οκτώ χρόνια, επιλύθηκαν πολλά από τα προβλήματα και ανακαλύφθηκαν νέες τεχνολογίες για την ασφαλή παράδοση του στα ανθρώπινα κύτταρα. Το 2017 οι επιστήμονες κατάφεραν να βρουν έναν τρόπο παράδοσης του mRNA στα ανθρώπινα κύτταρα μέσω νανοσωματιδίων, σφαιρικών λιποσωμάτων που το προστατεύουν από αποδόμηση προτού εισέλθει μέσα στα κύτταρα.
Ακριβώς μόλις λύθηκαν τα προβλήματα και η τεχνολογία ήταν έτοιμη να γίνει ένα επαναστατικό εργαλείο της ιατρικής, ξέσπασε η επιδημία της νόσου COVID-19. Και τότε η τεχνολογία mRNA χρησιμοποιήθηκε για να παραχθούν εμβόλια κατά της επιδημίας. Χρειάστηκαν μόνο 25 ημέρες για να κατασκευαστεί η πρώτη παρτίδα του εμβολίου mRNA της Moderna, ένας αδιανόητα μικρός χρόνος για προηγούμενες εποχές. Τελικά, τα εμβόλια της Pfizer-BioNTech και της Moderna χρησιμοποίησαν την πλατφόρμα mRNA-υγρού-νανοσωματιδίου, γνωστή ως mRNA-LNP, και οι κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι το 90% των ανθρώπων που έλαβαν τα εμβόλια mRNA είχαν σημαντική προστασία.
Τα παραδοσιακά εμβόλια κατά των παθογόνων συνήθως χρησιμοποιούν εξασθενημένα μικρόβια ή ακόμα και νεκρά. Πολλά ζωντανά εμβόλια παρέχουν δια βίου προστασία από μια συγκεκριμένη μόλυνση, αλλά επειδή περιέχουν μια μικρή ποσότητα ζωντανού ιού, μπορεί να μην είναι κατάλληλα για άτομα με πεσμένο ανοσοποιητικό σύστημα. Τα εμβόλια που χρησιμοποιούν νεκρά μικρόβια προσφέρουν μικρότερη προστασία από τα ζωντανά εμβόλια, επομένως οι ενισχυτικές δόσεις μπορεί να είναι απαραίτητες για τη δημιουργία συνεχούς ανοσίας. Ένας τρίτος τύπος εμβολίου είναι όταν χορηγείται μια πρωτεΐνη του παθογόνου, όπως το Gardasil 9 -έχει πρωτεΐνες στελεχών του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV) που προκαλούν καρκίνο του τραχήλου της μήτρας. Τα πρωτεϊνικά συστατικά που βρίσκονται στον ιό δεν μπορούν να προκαλέσουν ασθένεια, αλλά προκαλούν ανοσολογική απόκριση που προστατεύει από μελλοντική μόλυνση. Αυτό ακριβώς κάνουν τα εμβόλια mRNA με τη διαφορά ότι ωθούν το ίδιο το σώμα να παράγει μια πρωτεΐνη του ιού, αντί να την λαμβάνουν έτοιμη.
Η επιτυχία απέναντι στη νόσο Covid-19 ήταν μια συναρπαστική στιγμή για τη τεχνολογία mRNA που ξεπερνά κατά πολύ τις συμβατικές προσεγγίσεις παραγωγής πρωτεϊνών σε εργαστηριακές κυτταροκαλλιέργειες ή σε αυγά κοτόπουλων. Η δύναμη αυτής της τεχνολογίας είναι ότι μπορεί να κάνει τα ανθρώπινα κύτταρα να παράγουν οποιαδήποτε πρωτεΐνη θέλουν οι επιστήμονες. Όχι μόνο ανθρώπινες πρωτεΐνες αλλά και ξένες, όπως είναι τα αντιγόνα των μικροβίων. Στην περίπτωση κορωνοϊού παράγεται η πρωτεΐνη-ακίδα που χρησιμοποιεί ο ιός για να εισέλθει μέσα στα ανθρώπινα κύτταρα. Το ανθρώπινο σώμα δημιουργεί αντισώματα κατά αυτής της πρωτεΐνης σε λιγότερο από 12 ώρες και εκπαιδεύεται να αντιμετωπίσει τον πραγματικό ιό, εάν τον συναντήσει αργότερα. Όσο για την κωδικοποιημένη οδηγία που πυροδοτεί τη διαδικασία, καταστρέφεται σε σύντομο χρονικό διάστημα.
Η τεχνολογία mRna μπορεί να χρησιμοποιηθεί σχεδόν για κάθε ιό με τον ίδιο τρόπο που χρησιμοποιήθηκε κατά του κορωνοϊού. Αυτό ενδεχομένως να έχει λιγότερες παρενέργειες σε σχέση με τα παραδοσιακά εμβόλια σε ορισμένες περιπτώσεις. Για παράδειγμα, ενώ υπάρχει εμβόλιο για τον έρπητα ζωστήρα, το Shingrix, έχει επιβεβαιωθεί μια σύνδεσή του με το σύνδρομο Guillain-Barre. Το Shingrix είναι πολύ αποτελεσματικό και γι’ αυτό αντικατέστησε ένα παλιότερο εμβόλιο για τον έρπητα ζωστήρα το Zostavax, αλλά ένα mRna εμβόλιο είναι πιθανό να εξαλείφει την παρενέργεια του συνδρόμου Guillain-Barre. Οι Pfizer και BioNTech ξεκίνησαν ήδη την πρώτη ανθρώπινη δοκιμή ενός mRNA εμβολίου για τον έρπητα ζωστήρα σε 900 άτομα πιστεύοντας ότι μπορεί να έχει καλά αποτελέσματα και να είναι πιο ασφαλές.
Καλλιτεχνική απεικόνιση αντισωμάτων που επιτίθενται στις πρωτεΐνες ακίδας του κορωνοϊού.
Εξολόθρευση καρκίνων με εμβόλια
Τα εμβόλια mRna μπορούν να χρησιμοποιηθούν κατά των καρκίνων και αν αυτό επιτύχει τότε θα μπορούσαν να θεωρηθούν το Άγιο Δισκοπότηρο της ογκολογίας. Τα πράγματα όμως στο μέτωπο που καρκίνου είναι πολύ πιο δύσκολα σε σχέση με τις μολυσματικές ασθένειες. Το μόνο κοινό που έχει ένα εμβόλιο mRna κατά του καρκίνου με ένα εμβόλιο mRna κατά των ιών είναι ότι διδάσκουν και τα δύο το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει τον εχθρό. Τα καρκινικά κύτταρα αναγνωρίζονται και καταστρέφονται από το ανοσοποιητικό και αυτό είναι μια τέλεια δουλειά για το mRNA. Κατά τα άλλα, τα πράγματα έχουν μεγάλες διαφορές.
Έχει συνειδητοποιηθεί ότι ένας τρόπος για την καταπολέμηση του καρκίνου είναι να εκπαιδευτεί το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς να κινηθεί κατά των όγκων που έχουν ήδη εμφανιστεί. Αρχικά πρέπει να βρεθεί ένα αντιγόνο, μια πρωτεΐνη που αποτελεί το δακτυλικό αποτύπωμα του καρκινικού όγκου, και ύστερα να δημιουργηθεί ο κώδικας που με μια ένεση στο ανθρώπινο σώμα θα δώσει την οδηγία στο ανοσοποιητικό σύστημα να στοχεύσει τη συγκεκριμένη πρωτεΐνη, και κατ’ επέκταση τον καρκινικό όγκο. Μόλις συμβεί αυτό, την υπόλοιπη δουλειά της καταστροφής του όγκου θα την αναλάβει το σώμα από μόνο του όπως στην περίπτωση του κορωνοϊού. Θα επιτεθεί στον καρκίνο και θα τον εξαφανίσει. Η λογική αυτή βασίζεται στο γεγονός ότι οι καρκίνοι εμφανίζουν αντιγόνα -για την ακρίβεια ονομάζονται νεοαντιγόνα. Πρόκειται για πρωτεΐνες που δεν βρίσκονται στα φυσιολογικά κύτταρα. Η ουσία είναι να μάθει το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει αυτά τα αντιγόνα ώστε να επιτεθεί στον καρκίνο σαν να ήταν ένας ιός.
Τα εμβόλια κατά του καρκίνου έχουν όμως μια μεγάλη διαφορά από τα εμβόλια κατά του κορωνοϊού. Δεν είναι προληπτικά. Όταν λέμε εμβόλιο συνήθως εννοούμε ότι χορηγείται κάτι σε υγιή άτομα πριν αρρωστήσουν και αυτό τα προστατεύει από έναν ιό ή ένα βακτήριο. Οι ερευνητές έχουν επίσης αναπτύξει εμβόλια για την πρόληψη ορισμένων καρκίνου οι οποίοι προκαλούνται από ιούς όπως ο HPV και ο ιός Epstein-Barr. Στις περιπτώσεις αυτές, το ανοσοποιητικό σύστημα αναγνωρίζει τα μικρόβια και ξεκινά να τα καταστρέψει με αποτέλεσμα να μειώνεται η πιθανότητα ανάπτυξης καρκίνου. Αλλά υπάρχουν καρκίνοι που δεν προκαλούνται από ιούς, όπως π.χ. το μελάνωμα. Εδώ πρέπει το ανοσοποιητικό σύστημα καταπολεμήσει τον όγκο απευθείας.
Οι ενέσεις mRNA διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα να στοχεύσει συγκεκριμένα νεοαντιγόνα αλλά αυτή η διαδικασία δεν μπορεί να προλάβει τον καρκίνο. Δεν μπορεί να χορηγηθεί mRna σε υγιή άτομα για την πρόληψη κάποιου καρκίνου που θα εμφανιστεί στο μέλλον. Οι καρκίνοι ποικίλλουν πολύ από άτομο σε άτομο. Για παράδειγμα, κάθε μελάνωμα φιλοξενεί ένα διαφορετικό προφίλ νεοαντιγόνων που δεν μπορεί να προβλεφθεί εκ των προτέρων. Επομένως, δεν μπορεί να αναπτυχθεί εμβόλιο κατά του καρκίνου πριν αυτός εμφανιστεί και αυτή είναι η σημαντική διαφορά από τα εμβόλια κατά του κορωνοϊού. Το mRNA εμβόλιο της Moderna κατά του μελανώματος είναι ένα παράδειγμα εξατομικευμένης ιατρικής. Είναι προσαρμοσμένο στα μέτρα κάθε ασθενή. Κάθε όγκος είναι μοναδικός για κάθε άτομο και έτσι το εμβόλιο είναι επίσης μοναδικό.
Για να εξατομικεύσουν τα εμβόλια, οι ερευνητές κάνουν πρώτα ανάλυση της βιοψίας του όγκου ενός ασθενούς για να προσδιορίσουν ποια νεοαντιγόνα υπάρχουν. Στη συνέχεια σχεδιάζουν συγκεκριμένα μόρια mRNA που κωδικοποιούν οδηγίες για αυτά τα νεοαντιγόνα. Όταν χορηγείται το εξατομικευμένο εμβόλιο mRNA, το σώμα μεταφράζει το γενετικό υλικό σε πρωτεΐνες ειδικές για τον όγκο του ασθενούς, με αποτέλεσμα μια ανοσολογική απόκριση κατά του όγκου. Η ιδέα είναι ότι το ανοσοποιητικό σύστημα κάθε ανθρώπου μαθαίνει να καταπολεμά τον συγκεκριμένο καρκίνο που παρουσιάστηκε. Ο λόγος που μερικοί άνθρωποι εμφανίζουν όγκους είναι ότι το ανοσοποιητικό σύστημα δεν ήταν αρκετά ικανό να ανιχνεύσει τα καρκινικά κύτταρα, τα οποία έτσι πολλαπλασιάζονται. Με ένα εμβόλιο mRNA ο στόχος είναι το ανοσοποιητικό να μπορεί πλέον να δει τον καρκίνο. Η ίδια στρατηγική μπορεί να εφαρμοστεί και για την εξάλειψη των χρόνιων λοιμώξεων που προκαλούνται από ιούς που αφού μολύνουν το σώμα παραμένουν για πάντα -όπως ο έρπης- εκτός και εάν το ανοσοποιητικό σύστημα καταφέρει να τους ανακαλύψει.
Εμβόλια για αυτοάνοσες ασθένειες
Μπορούν τα mRNA εμβόλια να αντιμετωπίσουν τις αυτοάνοσες ασθένειες; Πρόκειται για ασθένειες που συμβαίνουν όταν τα Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού επιτίθενται κατά λάθος σε ιστούς του σώματος. Για παράδειγμα στην πολλαπλή σκλήρυνση τα ανοσοκύτταρα επιτίθενται στη μυελίνη, μια πρωτεΐνη που καλύπτει τα νευρικά κύτταρα των μυών. Ο τρόπος για να εξαλειφθεί μια αυτοάνοση διαταραχή είναι να ρυθμιστούν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού έτσι ώστε να σταματήσουν τις επιθέσεις σε πρωτεΐνες του σώματος.
Σε αντίθεση με τα εμβόλια των οποίων ο στόχος είναι να διεγείρουν το ανοσοποιητικό σύστημα για να αναγνωρίζει καλύτερα κάτι, η θεραπεία για τα αυτοάνοσα νοσήματα έχει στόχο να μετριάσει το ανοσοποιητικό σύστημα ώστε να σταματήσει να επιτίθεται σε κάτι που δεν θα έπρεπε να το κάνει. Η ικανότητα ελέγχου των Τ κυττάρων χωρίς μια πρόκληση συστηματικής ανοσοκαταστολής είναι το κρίσιμο στη θεραπεία των αυτοάνοσων νοσημάτων.
Πρόσφατα, δημιουργήθηκε ένα εμβόλιο mRNA που κωδικοποιεί μια πρωτεΐνη μυελίνης με ελαφρώς τροποποιημένες γενετικές οδηγίες ώστε να αποτραπεί να διεγείρει ανοσολογικές αποκρίσεις. Αντί να ενεργοποιήσει τα Τ κύτταρα που εμπλέκονται στις ανοσολογικές αποκρίσεις, το εμβόλιο αυτό έκανε το σώμα να παράγει ρυθμιστικά κύτταρα Τ τα οποία καταστέλλουν τα Τ κύτταρα που επιτίθενται στη μυελίνη.
