Μέχρι τα τέλη της δεκαετίας του 1990 η ιατρική πρακτική ήταν να εφαρμόζεται η ίδια θεραπευτική αγωγή για όλους τους ασθενείς που έχουν την ίδια αρρώστια. Για μια συγκεκριμένη ασθένεια, π.χ. τον καρκίνο του παχέος εντέρου, αναπτύσσεται ένα φάρμακο και δίνεται σε όλα τα άτομα που εκδήλωσαν την ασθένεια. Αλλά ενώ κάποιοι αποκρίνονται θετικά στη θεραπεία, άλλοι δεν έχουν κανένα όφελος, αντιθέτως μπορεί να υφίστανται μόνο παρενέργειες. Το φάρμακο όμως συνεχίζει να συνταγογραφείται σε όλους. Αφού όλοι οι ασθενείς έχουν την ίδια ασθένεια, δεν θα έπρεπε η ίδια θεραπεία να λειτουργεί σε όλους με τον ίδιο τρόπο; Η απάντηση είναι “όχι αναγκαστικά”.
Ο τρόπος με τον οποίο κάποιος αποκρίνεται σε μια θεραπεία μπορεί να εξαρτάται από τη γενετική του σύνθεση. Ειδικά στην περίπτωση του καρκίνου εξαρτάται από τη γενετική σύνθεση των καρκινικών κυττάρων -τα καρκινικά κύτταρα όχι μόνο πολλαπλασιάζονται ανεξέλεγκτα αλλά παρουσιάζουν απρόβλεπτες αλλαγές στο DNA τους. Όχι μόνο το περιβάλλον στο οποίο ζούμε, αλλά και τα γονίδια που κληρονομήσαμε από τους γονείς μας μπορούν να επηρεάσουν την υγεία μας. Φυσικά, όλοι οι άνθρωποι έχουμε περίπου το ίδιο γονιδίωμα -γι’ αυτό ανήκουμε στο ίδιο είδος- αλλά όχι ακριβώς το ίδιο. Αυτό εξηγεί, για παράδειγμα, γιατί δεν φαινόμαστε όλοι ίδιοι. Δεν είναι μόνο ότι κληρονομούμε διαφορετικές παραλλαγές γονιδίων. Είναι επίσης ότι κατά τη διάρκεια της ζωής τα γονίδιά μας μπορεί να αλλάξουν, να μεταλλαχτούν με μοναδικό τρόπο, κάτι που συμβαίνει τη στιγμή που ένα κύτταρο αναπαράγεται.
Μέχρι πρόσφατα ήταν σχεδόν αδύνατο για την ιατρική να λάβει υπόψη τη γενετική σύνθεση ενός ατόμου και το αποτέλεσμα ήταν τα φάρμακα να στοχεύουν τον μέσο όρο των ασθενών. Αλλά τα τελευταία χρόνια τα πράγματα εξελίσσονται προς την ιατρική ακριβείας -λέγεται και προσωποποιημένη ιατρική- καθώς η τεχνολογία έκανε προσιτή την ανάλυση ολόκληρου του γονιδιώματος. Οι όροι γενετική ανάλυση και γονιδιωματική ανάλυση πολλές φορές χρησιμοποιούνται εναλλακτικά αλλά δεν εννοούν το ίδιο πράγμα. Η “γενετική” ανάλυση υπονοεί ότι κάνετε μια εξέταση για μεταλλάξεις σε συγκεκριμένα γονίδια. Η “γονιδιωματική” ανάλυση αναφέρεται σε όλο το γονιδίωμα, στο πλήρες σύνολο οδηγιών που λέει στο σώμα πώς θα λειτουργήσει και θα αναπτυχθεί. Η γονιδιωματική ανάλυση είναι πολύ ευρύτερη από τη γενετική, επειδή συνεπάγεται τη χαρτογράφηση όλου του DNA και είναι, εν ολίγοις, η μελέτη του αντίκτυπου όλων των γονιδίων.
Οι εξελίξεις στην τεχνολογία έχουν κάνει προσιτή την γονιδιωματική ανάλυση, έναν τομέα της ιατρικής που άρχισε να απογειώνεται μετά το έργο Human Genome Project. Αυτό το επιστημονικό εγχείρημα ολοκληρώθηκε το 2003 και είχε στόχο να χαρτογραφήσει τα περίπου 20.500 γονίδια που έχει ο άνθρωπος. Για το πρώτο σχέδιο, που πραγματοποιήθηκε με μια μέθοδο γνωστή ως αλληλουχία Sanger, χρειάστηκαν 10 χρόνια, δύο μεγάλες παγκόσμιες κοινοπραξίες και δισεκατομμύρια δολάρια. Αλλά η τεχνολογία βελτιώθηκε δραματικά και το 2022 αποκρυπτογραφήθηκε το 8% του γενετικού υλικού που ήταν αδύνατο να συμβεί με την προηγούμενη τεχνολογία. Υπάρχει πλέον μια εξαιρετικά γρήγορη ανάλυση και χρειάζονται μόλις οκτώ ώρες για να γίνει διάγνωση μιας σπάνιας ασθένειας. Από το 2006 έως το 2015, το κόστος μειώθηκε από 10 εκατομμύρια στα 1.000 δολάρια, ενώ σήμερα είναι στα 500 δολάρια και ο στόχος είναι να πέσει κάτω από τα 100 δολάρια -τον περασμένο Μάιο, η αμερικανική εταιρεία Ultima Genomics ανακοίνωσε ότι ανέπτυξε τεχνολογία που επιτυγχάνει τον πολυπόθητο στόχο.
Καθώς η γονιδιωματική ανάλυση γίνεται οικονομικά εφικτή, οι επιστήμονες προσπαθούν να κατανοήσουν όλο και περισσότερο τη σημασία που έχουν οι παραλλαγές των γονιδίων (μεταλλάξεις) και οι διαφοροποιημένες πρωτεΐνες στις ασθένειες. Σύμφωνα με τον FDA, η ιατρική ακριβείας είναι «το ταίριασμα των σωστών φαρμάκων ή θεραπειών με τα σωστά άτομα, με βάση τη γενετική ή μοριακή κατανόηση της νόσου τους. Είναι μια προσέγγιση στη φροντίδα των ασθενών που βασίζεται στην ιδέα ότι η ασθένεια ενός ατόμου δεν είναι απαραίτητα ακριβώς η ίδια με κάποιον άλλο που φαινομενικά έχει την ίδια ασθένεια».
Η ιατρική ακριβείας οδηγεί σε φάρμακα ακριβείας. Οι γιατροί μπορούν να χρησιμοποιήσουν τις πληροφορίες του γονιδιώματος για να διαχωρίσουν ή να «διαστρωματώσουν» τους ασθενείς. Για παράδειγμα, αντί να βλέπουν τον διαβήτη τύπου 2 ως μια ασθένεια, μπορεί να ανακαλύψουν πολλούς υποτύπους διαβήτη -αυτό συμβαίνει ήδη με τους καρκίνους. Η ελπίδα είναι ότι θα αναπτυχθούν θεραπείες που θα βασίζονται σε λεπτομερή γενετικά προφίλ και θα απευθύνονται στις νέες ταξινομήσεις.
Εστιάζοντας στις μεταλλάξεις
Η ουσιαστική αρχή της ιατρικής ακριβείας ξεκίνησε με την θεραπευτική προσέγγιση για έναν καρκίνο που ονομάζεται Χρόνια Μυελοειδής Λευχαιμία (ΧΜΛ) και εμφανίζεται συνήθως σε μεγάλες ηλικίες. Στη δεκαετία του 1950 οι επιστήμονες δεν ήξεραν ότι ο καρκίνος οφείλεται σε γονιδιακές μεταλλάξεις. Το 1960, παρατηρήθηκε ότι δύο ασθενείς με ΧΜΛ, στη Φιλαδέλφεια των ΗΠΑ, είχαν το χρωμόσωμα 22 ασυνήθιστα κοντό και αυτό ονομάστηκε «χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας». Στη συνέχεια διαπιστώθηκε ότι δύο χρωμοσώματα αντάλλασσαν γενετικό υλικό μεταξύ τους και η αντιμετάθεση προκαλούσε συγχώνευση των γονιδίων BCR και ABL. Ως συνέπεια, παράγεται μια πρωτεΐνη που ονομάζεται BCR-ABL η οποία δίνει σήμα σε ορισμένα κύτταρα να διαιρούνται συνεχώς, δηλαδή να προκαλείται καρκίνος. Κατανοώντας τη γενετική βάση της ΧΜΛ, σχεδιάστηκε το φάρμακο Imatinib Mesylate που λαμβάνεται ως χάπι και αναστέλλει τη δραστηριότητα της πρωτεΐνης BCR-ABL. Το φάρμακο εγκρίθηκε το 2001 από τον FDA και ήταν σωτήριο για το 95% των ασθενών με ΧΜΛ που έχουν το χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας, αλλά δεν βοηθά το υπόλοιπο 5% που θεωρείται ότι έχει άτυπη ΧΜΛ.
Ένα άλλο παράδειγμα ιατρικής ακριβείας αφορά την κυστική ίνωση, μια κληρονομική ασθένεια με σοβαρές επιπτώσεις στους πνεύμονες, στο πεπτικό σύστημα και άλλα όργανα. Προκύπτει από την ανεπαρκή λειτουργία ενός ενζύμου που είναι υπεύθυνο για τη μεταφορά χλωρίου μέσα και έξω από τα κύτταρα. Μέχρι σήμερα, έχουν καταγραφεί πάνω από 1.900 μεταλλάξεις σ’ αυτό το ένα και μοναδικό γονίδιο που κωδικοποιεί το ένζυμο -το γονίδιο ονομάζεται «ρυθμιστής της διαμεμβρανικής αγωγιμότητας της κυστικής ίνωσης (CFTR). Από αυτές τις μεταλλάξεις, μία είναι πολύ συχνή και βρίσκεται στο 70% των περιπτώσεων, άλλες 20 μεταλλάξεις είναι λιγότερο συχνές και βρίσκονται στο 15% και οι υπόλοιπες είναι πολύ σπάνιες. Το 2012 αναπτύχθηκε ένα φάρμακο που διατίθεται σε χάπια και σε σκόνη, το Kalydeco, με τη δραστική ουσία ιβακαφτόρη (ivacaftor) που μπορεί να θεραπεύσει αποτελεσματικά την κυστική ίνωση σε άτομα που έχουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις, ωστόσο, αυτές είναι παρούσες μόνο στο 4-5% των ασθενών.
Οι γιατροί μαθαίνουν όλο και περισσότερα για το ποιες μεταλλάξεις έχουν σοβαρές συνέπειες στην υγεία. Για παράδειγμα, είναι γνωστό ότι δύο γονίδια που ονομάζονται BRCA1 και BRCA2 σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών. Τα BRCA1 και BRCA2 βοηθούν στην εκκαθάριση των λαθών του DNA, που συμβαίνουν κατά τη διαίρεση των κυττάρων, μια διαδικασία που ονομάζεται επιδιόρθωση DNA. Αλλά αν κάποιο από αυτά είναι μεταλλαγμένο, είτε από τη στιγμή της γέννησης ή μεταλλάχθηκε αργότερα, η προστατευτική λειτουργία τους απενεργοποιείται. Τα άτομα που φέρουν μια μετάλλαξη στα γονίδια BRCA έχουν πολύ υψηλότερο κίνδυνο από το μέσο όρο να αναπτύξουν καρκίνο του μαστού και των ωοθηκών. Εάν ανησυχείτε για τον κίνδυνο καρκίνου του μαστού, μπορεί να θέλετε να ρωτήσετε το γιατρό σας εάν πρέπει να κάνετε μια εξέταση αίματος για μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA. Μια τέτοια εξέταση ώθησε την ηθοποιό Αντζελίνα Τζολί να κάνει, προληπτικά, διπλή μαστεκτομή το 2013 και χειρουργική επέμβαση για την αφαίρεση των ωοθηκών δύο χρόνια αργότερα.
Ένα άλλο γονίδιο ενδιαφέροντος είναι το BRAF το οποίο βρίσκεται στο χρωμόσωμα 7 και κωδικοποιεί την πρωτεΐνη που ονομάζεται επίσης BRAF και βοηθά στον έλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης. Στην περίπτωση του μελανώματος, μιας σοβαρής μορφής καρκίνου του δέρματος, εάν ένα άτομο έχει μια μετάλλαξη στο γονίδιο BRAF, αυτό μπορεί να κάνει πιο επιθετικό το μελάνωμα. Οι μεταλλάξεις BRAF εμφανίζονται κατά την κυτταρική διαίρεση και σ’ αυτό επηρεάζουν πολύ οι περιβαλλοντολογικοί παράγοντες. Ένα άτομο μπορεί να κληρονομήσει μια μετάλλαξη BRAF από τους γονείς του, αλλά συνήθως τα μελανώματα έχουν επίκτητη μετάλλαξη. Η πιο κοινή μορφή είναι η V600E που επηρεάζει μια συγκεκριμένη θέση ενός δομικού στοιχείου της πρωτεΐνης BRAF, του αμινοξέος με αριθμό 600. Το γλουταμινικό οξύ αντικαθιστά ένα άλλο αμινοξύ, τη βαλίνη. Η αντικατάσταση μπορεί να επιτρέψει στα κύτταρα να αναπτύσσονται ανεξέλεγκτα. Αλλά η μετάλλαξη V600E προκαλεί, γενικά, μη καρκινικούς σπίλους και άρα επιπρόσθετες μεταλλάξεις μπορεί να είναι απαραίτητες για να σχηματιστούν τα μελανώματα.
Η ιατρική ακριβείας είναι ιδιαίτερα ωφέλιμη στη χημειοθεραπεία κατά του καρκίνου. Ένα πρόσφατο παράδειγμα αφορά ένα γενετικό τεστ που μπορεί να προβλέψει εάν ένας ασθενής με καρκίνο του εντέρου θα ωφεληθεί από τη χημειοθεραπεία. Αυτό το τεστ χρησιμοποιείται ήδη ως μέρος της τυπικής περίθαλψης για την πρόβλεψη της απόκρισης των ασθενών σε στοχευμένα αντικαρκινικά φάρμακα και περιλαμβάνει μια μετάλλαξη στο γονίδιο KRAS. Η μετάλλαξη που ονομάζεται KRASG12 συνδέθηκε με κακή επιβίωση των ασθενών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία τελευταίας γραμμής με τριφλουριδίνη/τιπιρακίλη, ενώ αντίθετα, η μετάλλαξη KRASG13 συνδέθηκε με τριπλάσια αύξηση της επιβίωσης. Δηλαδή, ενώ μια κατηγορία ασθενών έχει όφελος από αυτή την χημειοθεραπεία, μια άλλη κατηγορία έχει βλάβες, ως αποτέλεσμα διαφορετικών μεταλλάξεων στο γονίδιο KRAS.
Υπάρχουν πάνω από 6.000 παθήσεις που θα μπορούσαν να διαγνωστούν με τη βοήθεια της γονιδιωματικής ανάλυσης. Αν και είναι ένας μεγάλος αριθμός ασθενειών, οι περισσότερες από αυτές είναι σπάνιες. Συνολικά όμως μπορεί να επηρεάζουν ένα υπολογίσιμο ποσοστό ανθρώπων. Σπάνιες ή όχι, η γονιδιωματική ανάλυση μπορεί να αποκαλύψει την αιτία. Για παράδειγμα, τουλάχιστον το 2% όλων των παιδιών πλήττεται από σοβαρή αναπτυξιακή ή διανοητική αναπηρία και η αλληλουχία του γονιδιώματος μπορεί να αναγνωρίσει τα ελαττωματικά γονίδια, δίνοντας στους γιατρούς τις απαντήσεις που χρειάζονται για να ξεκινήσουν μια ειδική θεραπεία. Μια μελέτη που χρησιμοποίησε μαγνητική τομογραφία ατόμων που κρίθηκαν υψηλού κινδύνου λόγω μιας καρκινογόνου παραλλαγής που είχαν κληρονομήσει, έδειξε ότι το 10% είχε ήδη όγκους, αν και δεν προκαλούσαν ακόμη συμπτώματα. Αυτοί οι όγκοι θα μπορούσαν στη συνέχεια να αφαιρεθούν έγκαιρα.
Τι επιφυλάσσει το μέλλον;
Η ιατρική ακριβείας είναι το μέλλον διότι οι ασθένειες μπορεί να χρειάζονται διαφορετική θεραπεία, ανάλογα με τον άνθρωπο. Αυτή είναι μια βασική γνώση που αναπτύχθηκε τα τελευταία χρόνια καθώς αναγνωρίστηκε ότι η ίδια ασθένεια, που χαρακτηρίζεται από ένα συγκεκριμένο σύνολο συμπτωμάτων, μπορεί να προκύψει μέσω διαφορετικών βιολογικών μηχανισμών.
Πρακτικά, η ιατρική ακριβείας βασίζεται στην οικονομική βιωσιμότητα της ανάπτυξης φαρμάκων. Μέχρι σήμερα η συντριπτική πλειονότητα των φαρμάκων απευθύνεται στον μέσο ασθενή, δηλαδή σε μεγάλο αριθμό ανθρώπων, κάτι που τα κάνει οικονομικά βιώσιμα. Αλλά τα γενετικά στοχευμένα φάρμακα προορίζονται για μικρότερες ομάδες ασθενών και έτσι μπορεί να είναι πολύ ακριβά ή να μην εμφανιστούν ποτέ στην αγορά εάν η κοινωνία δεν είναι πρόθυμη να πληρώσει για αυτά.
Επιπλέον, τα πράγματα όμως δεν είναι τόσο απλά όπως στην περίπτωση του χρωμοσώματος της Φιλαδέλφειας ή σε ασθένειες που προκαλούνται από μεταλλάξεις σε ένα και μοναδικό γονίδιο, όπως η κυστική ίνωση. Οι περισσότερες παθήσεις χαρακτηρίζονται από πολλές γονιδιακές αλλαγές ή ακόμα και επιγενετικές αλλαγές που έχουν να κάνουν με την έκφραση των γονιδίων και όχι με τις μεταλλάξεις τους. Μπορεί να υπάρχουν 10 ή 15 γενετικές/μοριακές αλλαγές που ευθύνονται για μια ασθένεια -ονομάζονται «βιοδείκτες» ή «υπογραφές».
Τέλος, οι επιστήμονες δεν έχουν κατανοήσει ακόμα τον ρόλο των περισσότερων γονιδίων, επομένως ένα γονιδιωματικό τεστ μπορεί να βρει παραλλαγές που δεν έχουν, για την ώρα, κανένα νόημα. Η γονιδιωματική ιατρική μπορεί να έχει οφέλη διότι αν κάποιος μάθει ότι έχει προδιάθεση για καρδιακές παθήσεις μπορεί να κάνει αλλαγές στον τρόπο ζωής του που θα μειώσουν τον κίνδυνο. Αλλά ποιο το όφελος να μάθει κάποιος ότι κινδυνεύει από θανατηφόρα ασθένεια εάν δεν μπορεί να προληφθεί και δεν υπάρχει θεραπεία;
Υπάρχει κάποια άμεση εφαρμογή της ιατρικής ακριβείας σε επίπεδο πληθυσμού; Ξέρουμε ότι ένα υψηλό ποσοστό εισαγωγών στα νοσοκομεία οφείλεται σε τοξικές αντιδράσεις των συνταγογραφούμενων φαρμάκων. Ένας βασικός λόγος για αυτό είναι ότι υπάρχουν διαφορετικές μορφές ηπατικών ενζύμων μεταξύ των ανθρώπων που εκκαθαρίζουν τις δραστικές ουσίες από το αίμα. Ακόμη, υπάρχουν σπάνιες γονιδιακές μεταλλάξεις που καθιστούν ορισμένα φάρμακα θανατηφόρα για μερικούς ανθρώπους. Η γενετική ανάλυση είναι σε θέση να μειώσει τον κίνδυνο αυτών των παρενεργειών, και αυτό μπορεί να γίνει από σήμερα.
Μια μελέτη από το Karolinska Institutet, της Σουηδίας, συμπεραίνει ότι μια γενετική ανάλυση πριν από τη φαρμακευτική θεραπεία θα μπορούσε να μειώσει τις παρενέργειες και το κόστος της υγειονομικής περίθαλψης. Σύμφωνα με τη μελέτη, οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν 30% λιγότερες παρενέργειες εάν τα φάρμακά τους είναι προσαρμοσμένα στα γονίδιά τους. Αυτή η ομάδα ερευνητών ανέπτυξε, για αρχή, μια «κάρτα DNA», στο μέγεθος πιστωτικής κάρτας, με μια μαγνητική ταινία που περιέχει γενετικά δεδομένα. Όταν η κάρτα σαρώνεται, οι γιατροί μπορούν να βρουν τη βέλτιστη δόση ενός φαρμάκου για το συγκεκριμένο άτομο.
Η μελέτη περιέλαβε σχεδόν 7.000 ασθενείς από επτά ευρωπαϊκές χώρες για τους οποίους υπήρξε γενετική ανάλυση για παραλλαγές σε 12 γονίδια που επηρεάζουν το μεταβολισμό των φαρμάκων. Στη συνέχεια, οι συμμετέχοντες έλαβαν τα φάρμακά τους, είτε συμβατικά είτε τροποποιημένα με βάσει τη γενετική ανάλυση. Δώδεκα εβδομάδες μετά, οι ασθενείς επικοινώνησαν με μια εξειδικευμένη νοσοκόμα για να αναφέρουν τυχόν παρενέργειες, όπως διάρροια, πόνο ή απώλεια γεύσης. Η μελέτη κατέληξε στο συμπέρασμα ότι παρενέργειες μπορούν να μειωθούν σημαντικά όταν ληφθεί υπόψη η γενετική ανάλυση.
Το πρόβλημα των παρενεργειών των φαρμάκων είναι πολύ σημαντικό. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, καταγράφονται έως και 128.000 θάνατοι ετησίως λόγω σοβαρών παρενεργειών που προκαλούν έως το 9% όλων των εισαγωγών στα νοσοκομεία -το ποσοστό φτάνει στο 20% για ηλικιωμένους άνω των 70 ετών. Το κόστος των παρενεργειών είναι βαρύ και η γονιδιακή ανάλυση που χρειάζεται να γίνει μόνο μία φορά για έναν ασθενή θα μπορούσε να συμβάλει στη μείωση του κόστους της υγειονομικής περίθαλψης.
