Associate Professor of Dermatology, University of California, San Francisco. Πηγή: The Conversation.
Το δέρμα μας φιλοξενεί δεκάδες διαφορετικούς τύπους κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων αυτών που σχηματίζουν αιμοφόρα αγγεία, νεύρα και το τοπικό ανοσοποιητικό σύστημα. Τα εξανθήματα μπορούν να θεωρηθούν ως μια δυσλειτουργική κοινότητα κυττάρων του δέρματος.
Για δεκαετίες, οι κλινικοί γιατροί έκαναν τη διάγνωση των εξανθημάτων με τα μάτια. Ενώ η εξέταση της φυσικής εμφάνισης ενός δείγματος δέρματος κάτω από ένα μικροσκόπιο μπορεί να λειτουργήσει για πιο εμφανείς δερματικές παθήσεις, πολλά εξανθήματα μπορεί να είναι δύσκολο να διακριθούν μεταξύ τους. Σε μοριακό επίπεδο, ωστόσο, οι διαφορές μεταξύ των εξανθημάτων γίνονται πιο σαφείς.
Οι επιστήμονες γνώριζαν εδώ και καιρό ότι οι μοριακές ανωμαλίες στα κύτταρα του δέρματος προκαλούν την ερυθρότητα και την λέπτυνση που παρατηρούνται σε καταστάσεις όπως η ψωρίαση και το έκζεμα. Ενώ σχεδόν όλοι οι διάφοροι τύποι κυττάρων στο δέρμα μπορούν να απελευθερώσουν χημικές ουσίες που επιδεινώνουν τη φλεγμονή, το ποιες από αυτές οδηγούν σε σχηματισμό εξανθήματος παραμένει μυστήριο και μπορεί να διαφέρει από ασθενή σε ασθενή.
Ο μοριακός έλεγχος των δερματικών εξανθημάτων δεν είναι κοινή πρακτική λόγω τεχνολογικών περιορισμών. Χρησιμοποιώντας μια νέα προσέγγιση, οι συνεργάτες μου και εγώ μπορέσαμε να αναλύσουμε τα γενετικά προφίλ των δερματικών εξανθημάτων και να διαγνώσουμε ποσοτικά τις βαθύτερες αιτίες τους.
Προφίλ δέρματος υψηλής ανάλυσης
Ο γενετικός έλεγχος δειγμάτων ιστού είναι συνήθης πρακτική για καταστάσεις όπως ο καρκίνος. Οι κλινικοί γιατροί συλλέγουν και αναλύουν βιοψίες όγκου από ασθενείς για να προσδιορίσουν τα μοναδικά μοριακά χαρακτηριστικά ενός συγκεκριμένου καρκίνου. Αυτό το γενετικό αποτύπωμα βοηθά τους ογκολόγους να προβλέψουν εάν ένας καρκίνος θα εξαπλωθεί ή ποιες θεραπείες θα μπορούσαν να λειτουργήσουν καλύτερα. Τα καρκινικά κύτταρα προσφέρονται σε αυτή τη μορφή δοκιμών επειδή συχνά αναπτύσσονται σε αναγνωρίσιμες μάζες που καθιστούν εύκολη την απομόνωση και την ανάλυσή τους.
Αλλά το δέρμα είναι ένα πολύπλοκο μείγμα κυττάρων. Η κατάρρευση αυτών των μοναδικών κυτταρικών κοινοτήτων σε μια ενιαία ομάδα μπορεί να κρύψει τις γενετικές υπογραφές που είναι απαραίτητες για τη διάγνωση.
Ωστόσο, οι πρόσφατες τεχνολογικές εξελίξεις που ονομάζονται αλληλουχία RNA μεμονωμένου κυττάρου, επέτρεψαν στους επιστήμονες να διατηρήσουν την ταυτότητα κάθε τύπου κυττάρου που ζει στο δέρμα. Αντί να υπολογίζεται ο μέσος όρος των γενετικών υπογραφών σε όλους τους τύπους κυττάρων χύμα, οι αναλύσεις αλληλουχίας RNA μεμονωμένου επιτρέπουν σε κάθε κύτταρο να διατηρήσει τα μοναδικά χαρακτηριστικά του.
Χρησιμοποιώντας αυτή την προσέγγιση, οι συνεργάτες μου και εγώ απομονώσαμε πάνω από 158.000 κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος από δείγματα δέρματος 31 ασθενών. Μετρήσαμε τη δραστηριότητα περίπου 1.000 γονιδίων σε καθένα από αυτά τα κύτταρα για να δημιουργήσουμε λεπτομερή μοριακά αποτυπώματα για κάθε ασθενή. Αναλύοντας αυτά τα δακτυλικά αποτυπώματα, μπορέσαμε να εντοπίσουμε με ακρίβεια τις γενετικές ανωμαλίες μοναδικές στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που βρίσκονται σε κάθε τύπο εξανθήματος. Αυτό μας επέτρεψε να διαγνώσουμε ποσοτικά διαφορετικά οπτικά διφορούμενα εξανθήματα.
Παρατηρήσαμε επίσης ότι ορισμένοι ασθενείς είχαν ανταποκρίσεις στη θεραπεία σύμφωνες με αυτό που περιμέναμε με τις προβλεπόμενες διαγνώσεις μας. Αυτό υποδηλώνει ότι η ιδέα μας θα μπορούσε να επεκταθεί βιώσιμα για περαιτέρω δοκιμές.
Γράφημα αλληλουχίας RNA μονοκυττάρου που συγκρίνει τα προφίλ ανοσοκυττάρων της ατοπικής δερματίτιδας έναντι του εκζέματος. Αυτό το διάγραμμα δείχνει ότι το γενετικό αποτύπωμα (χρωματισμένο σε κόκκινο και κίτρινο) του εκζέματος ή ατοπικής δερματίτιδας (AD) είναι ισχυρότερο από αυτό της ψωρίασης (PV). Πηγή: Yale Liu et al., Science Immunology 7:eabl9165 (2022).
Για να κάνουμε την προσέγγισή μας διαθέσιμη σε κλινικούς γιατρούς και επιστήμονες, αναπτύξαμε μια βάση δεδομένων ιστού ανοιχτού κώδικα που ονομάζεται RashX που περιέχει τα γενετικά δακτυλικά αποτυπώματα διαφορετικών εξανθημάτων. Αυτή η βάση δεδομένων θα επιτρέψει στους κλινικούς γιατρούς να συγκρίνουν το γενετικό προφίλ των εξανθημάτων των ασθενών τους με παρόμοια προφίλ στη βάση δεδομένων μας. Ένα στενά ταιριαστό γενετικό αποτύπωμα μπορεί να δώσει ενδείξεις για το τι προκάλεσε το εξάνθημα του ασθενούς τους και να οδηγήσει σε πιθανές οδούς θεραπείας.
Διαγνωστικά ανοιχτού κώδικα
Η ταχεία ανάπτυξη φαρμάκων που στοχεύουν το ανοσοποιητικό σύστημα τα τελευταία χρόνια έχει κατακλύσει τους γιατρούς με δύσκολες θεραπευτικές αποφάσεις για μεμονωμένους ασθενείς. Για παράδειγμα, ενώ ορισμένα φάρμακα που δρουν στο ανοσοποιητικό σύστημα είναι γνωστό ότι λειτουργούν καλά σε καταστάσεις όπως η ψωρίαση ή το έκζεμα, πολλοί ασθενείς έχουν άτυπα εξανθήματα που δεν μπορούν να διαγνωστούν με ακρίβεια.
Μια βάση δεδομένων ανοιχτού κώδικα, όπως η δική μας, θα μπορούσε να βοηθήσει τους κλινικούς γιατρούς να καταγράψουν και να διαγνώσουν αυτά τα εξανθήματα, παρέχοντας ένα σκαλοπάτι για την επιλογή της κατάλληλης θεραπείας.
Επιπλέον, οι χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες που επηρεάζουν άλλα όργανα εκτός του δέρματος μοιράζονται παρόμοιες γενετικές ανωμαλίες. Οι εργαστηριακές δοκιμές που μπορούν να φωτίσουν τις βασικές αιτίες των δερματικών παθήσεων μπορούν πιθανότατα να επεκταθούν σε πολλές άλλες καταστάσεις.
Το έργο μας RashX αρχικά επικεντρώθηκε σε δύο μόνο πολύ συνηθισμένους τύπους εξανθημάτων, την ψωρίαση και το έκζεμα. Είναι άγνωστο εάν άλλοι τύποι εξανθημάτων θα έχουν παρόμοια γενετικά προφίλ με την ψωρίαση και το έκζεμα ή αν έχουν τα δικά τους μοναδικά δακτυλικά αποτυπώματα. Δεν είναι επίσης σαφές ποια μέρη του δακτυλικού αποτυπώματος θα μπορούσαν να προβλέψουν καλύτερα την απόκριση στα φάρμακα.
Αλλά το RashX είναι ένας ζωντανός πόρος Ιστού που θα γίνει πιο χρήσιμος καθώς περισσότεροι επιστήμονες συνεργάζονται και συνεισφέρουν νέα δεδομένα. Το εργαστήριό μας εργάζεται επίσης για να απλοποιήσει τη διαδικασία ανάπτυξης γενετικών προφίλ εξανθημάτων για να κάνει τη συμμετοχή σε αυτόν τον τομέα της έρευνας πιο προσιτή για κλινικές σε όλο τον κόσμο. Με περισσότερα δεδομένα, πιστεύουμε ότι έργα όπως το RashX θα κάνουν τις δοκιμές ακριβείας για εξανθήματα ένα ουσιαστικό επόμενο βήμα στη διάγνωση και τη θεραπεία.
