Πόσο “κακή” είναι η λιποπρωτεΐνη (α);

Δύο πολύ σημαντικές προοπτικές μελέτες, δημοσιεύθηκαν πρόσφατα σε ιδιαίτερα έγκυρα ιατρικά περιοδικά (Hypertension και Journal of the American College of Cardiology). Στην πρώτη, σε υπερτασικούς ασθενείς φάνηκε πως η αυξημένη Lp(a) αυξάνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο, σε πολύ μικρότερο όμως βαθμό σε σχέση με την υπέρταση, ενώ στους μη υπερτασικούς δεν τον αύξησε καθόλου! Δείχνει δηλαδή πως για την βλαπτική επίδραση της Lp(a) πρέπει να συνυπάρχει ένας ισχυρός παράγοντας κινδύνου, όπως είναι η υπέρταση, που θα έχει ήδη επιδράσει βλαπτικά στα αγγεία. Η δεύτερη μελέτη έδειξε πως σε ηλικιωμένους ασθενείς με αυξημένη Lp(a) αλλά χωρίς καρδιαγγειακή νόσο, η μακροχρόνια χορήγηση ασπιρίνης είναι ιδιαίτερα προστατευτική! Ήδη για νεότερα άτομα με αυξημένη Lp(a) υπάρχει μεγάλη μελέτη πρωτογενούς πρόληψης με τα ίδια ευεργετικά αποτελέσματα με την χορήγηση ασπιρίνης.

Lp(a): μια LDL χοληστερόλη… με ουρά!

Οι λιποπρωτεΐνες γενικά είναι σωματίδια από πολυμοριακές ενώσεις πρωτεϊνών με λιπίδια (χοληστερόλη, φωσφολιπίδια και τριγλυκερίδια). Όπως φαίνεται και στην εικόνα, η Lp(a) είναι ουσιαστικά η LDL με κύρια διαφορά σε μοριακό επίπεδο το ότι περιβάλλεται από ένα πρωτεϊνικό πεπτίδιο, την apo(a). Αυτό έχει την ιδιότητα να ανταγωνίζεται το πλασμινογόνο, με αποτέλεσμα να συμβάλλει στον μηχανισμό σχηματισμού θρόμβων του αίματος και με αυτόν τον τρόπο στην αντιμετώπιση τραυματισμών, αιμορραγιών και λοιμώξεων. Σε υψηλές τιμές όμως έχει ήπια θρομβογόνο και φλεγμονώδη δράση κυρίως σε αγγεία που ήδη έχουν εκτεθεί και αλλοιωθεί από άλλους σημαντικούς παράγοντες κινδύνου, όπως το κάπνισμα, η υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης κλπ, κάτι βέβαια που φαίνεται να συμβαίνει και με την LDL. Η ποσότητα της χοληστερόλης, μάλιστα, που περιέχει, αποτελεί το 30-40% της μάζας της, μικρότερη από εκείνη στην LD, που κυμαίνεται στο 50-60%. Επίσης η Lp(a) περιέχει μεγαλύτερη ποσότητα φωσφολιπιδίων που συμβάλουν στην φλεγμονή.

Μια ακόμη σημαντική διαφορά από την LDL είναι ότι τα επίπεδα της στο αίμα προσδιορίζονται κυρίως γονιδιακά (κατά 80-90%) και δεν επηρεάζονται σημαντικά από άλλους παράγοντες, όπως η λήψη τροφής και η άσκηση. Οι τιμές της παραμένουν σχετικά σταθερές και επομένως δεν χρειάζονται συνήθως επαναλαμβανόμενες μετρήσεις. Εξαίρεση αποτελούν η εμμηνόπαυση, οι σοβαρές λοιμώξεις, η νεφρική ανεπάρκεια και άλλα σπανιότερα αίτια, όπου οι τιμές συνήθως αυξάνουν. Επίσης οι τιμές της μπορεί να έχουν αποκλείσεις από εργαστήριο σε εργαστήριο.

Ποιες θεωρούνται υψηλές τιμές Lp(a) – Υπάρχει θεραπεία;

Ως υψηλές θεωρούνται τιμές Lp(a) πάνω από 50 mg/dL ή πάνω από 125 nmol/L. Θέλει επίσης προσοχή να μην συγχέονται οι τιμές σε mg με εκείνες σε nmol που δίνουν μερικά εργαστήρια. Υψηλές (πάνω από 50 mg/dL) τιμές ανευρίσκονται στο 20% του γενικού πληθυσμού. Αναδρομική μελέτη παρατήρησης βρήκε μείωση κατά 1,5 έτη του προσδόκιμου ζωής σε γονείς ασθενών με αυξημένη Lp(a). Βρέθηκε όμως και στο 25% των αιωνόβιων σε μια μικρή μελέτη παρατήρησης!

Εκεί που η Lp(a) θεωρείται ισχυρός παράγοντας κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου, όσο και η οικογενής υπερχοληστερολαιμία, είναι στις λίγες περιπτώσεις με τιμές πάνω από 180 mg/dL (λιγότερο από το 1% του πληθυσμού), όπως αναφέρουν οι τελευταίες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας.

Είναι πολύ σημαντικό να θυμόμαστε πως μέχρι τώρα αυτό που μετράμε  ως LDL-χοληστερόλη περιλαμβάνει και την Lp(a) μαζί! Η χορήγηση επομένως επιθετικής αγωγής με στατίνες που προτείνεται δεν φαίνεται να συμβάλει ουσιαστικά στην πρόληψη, καθώς αφενός δεν μειώνουν αλλά αυξάνουν σε μικρό βαθμό τις τιμές της Lp(a) και αφετέρου η πέραν ενός ορίου μείωση της LDL-χοληστερόλης δεν φάνηκε στην μελέτη JUPITER να μειώνει τον επιπλέον κίνδυνο της Lp(a). Επίσης, η μικρή μείωση των τιμών της Lp(a) που παρατηρήθηκε με τους PCSK9 αναστολείς δεν θεωρείται ένδειξη χορήγησης τους καθώς η μείωση που φαίνεται πως θα μπορούσε να έχει κλινικό όφελος είναι τα 100 mg/dL, κάτι που μόνο τα νέα φάρμακα υπόσχονται να κάνουν για τους ασθενείς με τις ιδιαίτερα υψηλές τιμές.

Ευρήματα από την Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis

Εντυπωσιακά και ταυτόχρονα καθησυχαστικά ήταν τα πρόσφατα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν πρόσφατα στο Hypertension της μεγάλης προοπτικής μελέτης MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) σε 6674 ενήλικες συμμετέχοντες, χωρίς καρδιαγγειακή νόσο στην έναρξη της μελέτης, σε παρακολούθηση 14 ετών:

Καρδιαγγειακό επεισόδιο εμφανίστηκε:

• Στο 7,7% στην ομάδα με Lp(a) μικρότερη από 50 mg/dL και χωρίς υπέρταση
• Στο 8% στην ομάδα με Lp(a) μεγαλύτερη ή ίση με 50 mg/dL και χωρίς υπέρταση
• Στο 16,2% στην ομάδα με Lp(a) μικρότερη από 50 mg/dL και υπέρταση
• Στο 18,8% στην ομάδα με Lp(a) μεγαλύτερη ή ίση με 50 mg/dL και υπέρταση

Η μελέτη επιβεβαίωσε μια ακόμα φορά την ισχύ της υπέρτασης ως μεμονωμένου παράγοντα κινδύνου, ενώ με μόνο αυξημένη την Lp(a) δεν υπήρξε πρακτικά αύξηση του κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου, ενώ η συμπληρωματική επίδραση της Lp(a) στην αύξηση του κινδύνου σε υπερτασικούς ήταν μικρή!

O κύριος συγγραφέας της μελέτης συμπεραίνει πως αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν πως θα πρέπει να προηγηθεί μια βλάβη στα αγγεία από άλλη αιτία, όπως η υπέρταση και ίσως οι άλλοι γνωστοί παράγοντες (κάπνισμα, διαβήτης κλπ) για να δράσει σε μικρότερο βαθμό συμπληρωματικά η αυξημένη Lp(a)!

Τα ευρήματα της ASPREE (ASPirin in Reducing Events in the Elderly)

Σε αυτήν την μελέτη 12.815 άτομα με αυξημένη Lp(a), ηλικίας 70 και άνω, χωρίς καρδιαγγειακή νόσο και αφού έγινε γονιδιακός έλεγχος, χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Στην πρώτη δόθηκε ασπιρίνη 100 mg ημερησίως και στην δεύτερη αδρανής ουσία (placebo). Η μέση παρακολούθηση ήταν 4,7 χρόνια. Στην ομάδα με σοβαρή γονιδιακή επιβάρυνση (φορείς rs3798220-C allele), η μείωση της πιθανότητας καρδιαγγειακών επεισοδίων ήταν εντυπωσιακή. Σε μικρότερο βαθμό μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου υπήρξε σε εκείνους με αυξημένο γενετικό score LPA-GRS, όπου ανήκε το 60% των περιπτώσεων με αυξημένη Lp(a), ενώ οι φορείς rs3798220-allele, που έχουν και τις υψηλότερες τιμές Lp(a), μόνο το 3,7%.

Τα αποτελέσματα αυτά σε άτομα μεγάλης ηλικίας με αυξημένη Lp(a) είναι πολύ σημαντικά και συμφωνούν με τα ευρήματα παλαιότερης μεγάλης μελέτης σε υγιείς γυναίκες μικρότερης ηλικίας (Women’s Health Study). Εδώ, σε γυναίκες με αυξημένες τιμές Lp(a) συγκρίθηκε η ομάδα που έλαβε αγωγή με ασπιρίνη με εκείνη που χορηγήθηκε αδρανής ουσία. Τα αποτελέσματα σε μακροχρόνια παρακολούθηση στις γυναίκες με γονιδιακή επιβάρυνση που είχαν και τις υψηλότερες τιμές ήταν εντυπωσιακά.

Συμπεράσματα

Αν και είναι πολύ νωρίς για να έχουμε ολοκληρωμένη γνώση σε ένα θέμα, που παρότι γνωστό από παλιά τώρα μελετάται σε βάθος, μπορούμε να καταλήξουμε μετά από σημαντικές μελέτες σε κάποια αξιόπιστα συμπεράσματα:

• Για την μεγάλη πλειονότητα των περιπτώσεων η αυξημένη Lp(a) χρειάζεται την ύπαρξη ενός άλλου ισχυρού παράγοντα κινδύνου όπως η υπέρταση, που θα έχει ήδη δράσει βλαπτικά πάνω στα αγγεία, για να συνεισφέρει σε πολύ μικρότερο βαθμό στον συνολικό καρδιαγγειακό κίνδυνο. Κάτι ανάλογο δηλαδή που συμβαίνει και με τις αυξημένες τιμές της LDL χοληστερόλης. Αυτό που τις κάνει και τις δυο «κακές» είναι οι κακές παρέες! Η αντιμετώπιση των γνωστών ισχυρών παραγόντων κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου έχει επομένως και εδώ καθοριστική σημασία.
• Αυξημένες τιμές Lp(a) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ως δικαιολογία και ούτε έχουν ένδειξη στα guidelines για την χορήγηση ακριβών θεραπειών, όπως οι PCSK9 αναστολείς.
• Στις περιπτώσεις με ισχυρή γονιδιακή επιβάρυνση και πολύ υψηλές τιμές, τα νέα υπό ανάπτυξη φάρμακα ίσως αποδειχθεί πως εκτός από την σημαντική μείωση των τιμών της Lp(a) μπορούν να μειώσουν με ασφάλεια και τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Αυτό ευτυχώς σήμερα φαίνεται να επιτυγχάνει λόγω της αντιθρομβωτικής και της αντιφλεγμονώδους δράσης της η διαχρονικά πολύτιμη και οικονομικά απόλυτα προσιτή ασπιρίνη.

Πηγές

1. Rikhi R, Bhatia H…Tsimikas S, et al. Association of Lp(a) and Hypertension in Primary Prevention of Cardiovascular Disease: The MESA. Hypertension. December 2022.
2. High Lipoprotein (a) levels plus Hypertension add to CVS risk. Medscape. December 14, 2022.
3. Lacaze P, Bakshi A…Tsimikas S, et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in relation to Lipoprotein (a) genotypes. JACC. October 2022.
4. Aspirin Primary Prevention Benefit in those with raised  Lp(a)? Medscape. September 28, 2022.
5. Chasman D, Shiffman D, Zee R, et al. Polymorphism in the apolipoprotein (a) gene, plasma lipoprotein (a), cardiovascular disease, and low-dose aspirin therapy. From Women’s Health Study. Atherosclerosis. 2008.
6. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). European Heart Journal. 2019.
7. Lipoprotein (a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. European Heart Journal. October 2022.
8. Use of Lipoprotein (a) in clinical practice: A biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. CLINICAL LIPIDOLOGY. September 2022.
9. Sotirios Tsimikas et al. Statin therapy increases lipoprotein(a) levels. Meta-Analysis. Eur Heart J. 2020.
10. APPOLO: SLN360 clears first major hurdle, hammering Lp(a). Medscape. April 2022.
11. Olpasiran provides large sustained cut in Lp(a) with 12 weekly dosing: 0CEAN study. Medscape. April 2022.