Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ, στις ΗΠΑ, βρήκαν ότι οι στατίνες βελτιώνουν την καρδιαγγειακή υγεία πέρα από τη μείωση της χοληστερόλης. Χρησιμοποιώντας νέα γενετικά εργαλεία σε ανθρώπινα κύτταρα και σε ποντίκια, διαπίστωσαν ότι τα φάρμακα αυτά που μειώνουν τη LDL-χοληστερόλη προστατεύουν τα επιθηλιακά κύτταρα των αιμοφόρων αγγείων.
Τα ευρήματα παρέχουν μια νέα εικόνα για τα ευρέος φάσματος οφέλη των στατινών, σε παθήσεις που κυμαίνονται από την αθηροσκλήρωση έως τον διαβήτη, και έχουν παρατηρηθεί εδώ και καιρό. «Η μελέτη δίνει μια κατανόηση, σε ένα βαθύ επίπεδο, σχετικά με το γιατί οι στατίνες έχουν τόσο θετική επίδραση πέρα από τη μείωση της LDL-χοληστερόλης», δήλωσε ο καθηγητής Ιατρικής Joseph Wu. «Δεδομένου του πόσοι άνθρωποι λαμβάνουν στατίνες, νομίζω ότι οι επιπτώσεις είναι αρκετά σημαντικές».
Πάνω από 40 εκατομμύρια Αμερικανοί λαμβάνουν στατίνες. Τα φάρμακα αυτά αναπτύχθηκαν στη δεκαετία του 1980 από ενώσεις που βρέθηκαν σε μούχλα και μύκητες, και στοχεύουν ένα ένζυμο που ρυθμίζει την παραγωγή της χοληστερόλης στο συκώτι. Οι κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι οι στατίνες προστατεύουν από καρδιαγγειακές παθήσεις πέρα από το γεγονός ότι μειώνουν τη χοληστερόλη. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που λαμβάνουν στατίνες είναι λιγότερο πιθανό να υποστούν δεύτερο έμφραγμα. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι αποτρέπουν την απόφραξη των αρτηριών, μειώνουν τη φλεγμονή και ακόμη μειώνουν τον κίνδυνο καρκίνου. Πρόσφατα βρέθηκε ότι μειώνουν το κίνδυνο όχι μόνο για ισχαιμικό εγκεφαλικό αλλά και για αιμορραγικό. Ωστόσο, αυτοί οι υποκείμενοι μηχανισμοί είναι ελάχιστα κατανοητοί.
«Οι στατίνες εφευρέθηκαν για να μειώσουν τη χοληστερόλη στοχεύοντας την παραγωγή της στο συκώτι. Αλλά δεν γνωρίζαμε τους στόχους ή τις οδούς στο καρδιαγγειακό σύστημα», δήλωσε ο Chun Liu, συγγραφέας της μελέτης.
Για να ρίξουν μια πιο προσεκτική ματιά στην επίδραση των στατινών στα αιμοφόρα αγγεία, ο Liu και οι συνεργάτες του διερεύνησαν την επίδραση μια κοινής στατίνης, της σιμβαστατίνης, σε ανθρώπινα ενδοθηλιακά κύτταρα που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο.
Τα ενδοθηλιακά κύτταρα αποτελούν την επένδυση των αιμοφόρων αγγείων, αλλά σε πολλές ασθένειες μεταμορφώνονται σε ένα διαφορετικό τύπο κυττάρων, στα μεσεγχυματικά κύτταρα τα οποία είναι φτωχά υποκατάστατά τους. «Τα μεσεγχυματικά κύτταρα είναι λιγότερο λειτουργικά και κάνουν τους ιστούς πιο άκαμπτους, έτσι ώστε να μην μπορούν να χαλαρώσουν ή να συστέλλονται σωστά», είπε ο Liu.
Οι επιστήμονες υποψιάστηκαν ότι οι στατίνες θα μπορούσαν να μειώσουν αυτή την επιβλαβή μετάβαση. Πράγματι, τα ενδοθηλιακά κύτταρα που υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με σιμβαστατίνη στο εργαστήριο σχημάτισαν περισσότερους τριχοειδείς σωλήνες, ένδειξη της ενισχυμένης ικανότητάς τους να αναπτύσσονται σε νέα αιμοφόρα αγγεία.
Η αλληλουχία του RNA των επεξεργασμένων κυττάρων πρόσφερε λίγες ενδείξεις. Οι ερευνητές είδαν κάποιες αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση, αλλά δεν βρήκαν τίποτα ενδιαφέρον. Αλλά ο ρόλος των στατινών έγινε εμφανής όταν χρησιμοποίησαν μια νεότερη τεχνική που ονομάζεται ATAC-seq. Η τεχνική αυτή αποκάλυψε τί συμβαίνει σε επιγενετικό επίπεδο, δηλαδή τις αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση -αυτό δεν περιλαμβάνει αλλαγές στη γενετική αλληλουχία.
Οι αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση προήλθαν από τον τρόπο με τον οποίο συσκευάζεται το DNA μέσα στον κυτταρικό πυρήνα. Το μόριο του DNA υπάρχει στα κύτταρα όχι ως κάτι χαλαρό, αλλά ως μια σειρά από σφιχτά καρούλια γύρω από πρωτεΐνες, γνωστές ως χρωματίνη. Το εάν συγκεκριμένες αλληλουχίες DNA εκτίθενται ή κρύβονται σε αυτά τα καρούλια καθορίζει το πόσο εκφράζονται. «Όταν υιοθετήσαμε την τεχνολογία ATAC-seq, ήμασταν έκπληκτοι που βρήκαμε μια πραγματικά ισχυρή επιγενετική αλλαγή της χρωματίνης», είπε ο Liu.
Αποκαλύφθηκε ότι τα κύτταρα που υποβλήθηκαν σε αγωγή με σιμβαστατίνη είχαν κλειστές δομές χρωματίνης και μείωσαν την έκφραση των γονιδίων που προκαλούν τη μετάβαση από το ενδοθηλιακό στον μεσεγχυματικό τύπο. Διαπιστώθηκε ότι η σιμβαστατίνη εμποδίζει μια πρωτεΐνη γνωστή ως YAP να εισέλθει στον πυρήνα και να ανοίξει τη χρωματίνη. Η πρωτεΐνη YAP είναι γνωστό ότι παίζει σημαντικούς ρόλους στην ανάπτυξη, όπως είναι η ρύθμιση του μεγέθους των οργάνων μας, αλλά έχει επίσης εμπλακεί στην ανώμαλη κυτταρική ανάπτυξη που παρατηρείται στον καρκίνο.
Οι ερευνητές εξέτασαν τη σιμβαστατίνη σε διαβητικά ποντίκια. Ο διαβήτης προκαλεί ανεπαίσθητες αλλαγές στα αιμοφόρα αγγεία που μιμούνται τις βλάβες που παρατηρούνται συχνά σε ορισμένα νες ηλικιωμένα άτομα στα οποία χορηγούνται στατίνες, αν και δεν έχουν (ακόμα) γνωστή καρδιαγγειακή πάθηση, είπε ο Liu. Μετά από οκτώ εβδομάδες λήψης της σιμβαστατίνης, τα διαβητικά ποντίκια είχαν σημαντικά βελτιωμένη αγγειακή λειτουργία, με τις αρτηρίες τους να χαλαρώνουν και συσπώνται πιο εύκολα.
«Εάν μπορούμε να κατανοήσουμε τον μηχανισμό, μπορούμε να ρυθμίσουμε το φάρμακο ώστε να είναι πιο συγκεκριμένο για τη διάσωση της αγγειακής λειτουργίας», είπε ο Liu.
Τα ευρήματα παρέχουν μια πιο λεπτομερή εικόνα της διαδικασίας της αγγειακής νόσου, η οποία θα μπορούσε να βοηθήσει τους γιατρούς να αντιμετωπίσουν τα πρώιμα σημάδια αγγειακής βλάβης.
«Παίρνω στατίνες τα τελευταία 10 χρόνια για να διατηρήσω τη χοληστερόλη μου χαμηλά. Ήξερα επίσης ότι έχει καλά αποτελέσματα στα αγγεία. Απλώς δεν ήξερα πώς το κάνει», είπε ο Wu, που είναι διευθυντής του Καρδιαγγειακού Ινστιτούτου του Στάνφορντ. «Αυτή η μελέτη εξηγεί το πώς».
Περισσότερες πληροφορίες: Chun Liu et al, Statins improve endothelial function via suppression of epigenetic-driven EndMT, Nature Cardiovascular Research (2023). DOI: 10.1038/s44161-023-00267-1.
