Ερευνητές από Cedars-Sinai, στη Νέα Υόρκη, εντόπισαν πολλά βήματα σε μια κυτταρική διαδικασία που είναι υπεύθυνη για την ενεργοποίηση μιας από τις σημαντικές φλεγμονώδεις αποκρίσεις του σώματος.
Τα ευρήματά τους, που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Science Immunology, ανοίγουν δυνατότητες για τη ρύθμιση ενός τύπου φλεγμονής που σχετίζεται με διάφορες λοιμώξεις και φλεγμονώδεις ασθένειες.
Συγκεκριμένα, οι ερευνητές έχουν βελτιώσει την κατανόηση των σταδίων που οδηγούν στην παραγωγή της ιντερλευκίνης-1 βήτα (IL-1 βήτα), ενός ισχυρού σήματος πρωτεΐνης φλεγμονής που απελευθερώνεται κατά τη διάρκεια πολλών φλεγμονωδών αποκρίσεων.
«Έχουμε τώρα μια σαφέστερη κατανόηση της σταδιακής διαδικασίας που οδηγεί στην παραγωγή της IL-1 βήτα», δήλωσε η Andrea Wolf, επίκουρη καθηγητής Βιοϊατρικών Επιστημών και Ιατρικής στο Cedars-Sinai, και ανώτερη συγγραφέας της μελέτης. «Κατανοώντας τη διαδικασία, ελπίζουμε μια μέρα να βρούμε μια θεραπεία για ασθένειες που σχετίζονται με αυτή τη φλεγμονώδη απόκριση».
Όταν το έμφυτο ανοσοποιητικό σύστημα -το αμυντικό σύστημα με το οποίο γεννηθήκαμε- εντοπίζει ένα δυνητικά επιβλαβές βακτήριο, ιό ή άλλο εξωτερικό εισβολέα, απελευθερώνει λευκά αιμοσφαίρια για να περιβάλλουν και να επιτεθούν στον ξένο παράγοντα. Αυτό μπορεί να προκαλέσει οίδημα, ερυθρότητα, θερμότητα και πόνο στους ιστούς του σώματος που -σε ένα υγιές σώμα- αλλά τελικά αυτά τα συμπτώματα υποχωρούν.
Μερικοί άνθρωποι, ωστόσο, κολλάνε στη φάση της φλεγμονής. Αυτό προκαλεί κάτι που είναι γνωστό ως χρόνια φλεγμονή. Η χρόνια φλεγμονή μπορεί να βλάψει τα υγιή κύτταρα στο σώμα και πιστεύεται ότι οδηγεί σε σοβαρές καταστάσεις όπως ο διαβήτης τύπου 2, οι καρδιακές παθήσεις και η κατάθλιψη.
Η φλεγμονή, σε πολλές περιπτώσεις, είναι ζωτικής σημασίας για ένα ακμάζον ανοσοποιητικό σύστημα και ένα υγιές σώμα. Ωστόσο, η παρατεταμένη φλεγμονή μπορεί να προκαλέσει όλεθρο στο σώμα. Αυτό υπογραμμίζει τη σημασία της κατανόησης της κυτταρικής διαδικασίας, του τρόπου με τον οποίο ενεργοποιείται η φλεγμονή, ώστε να βρεθούν θεραπείες για τον περιορισμό της χρόνιας φλεγμονής.
Η μελέτη αποτελεί συνέχεια μιας έρευνας του Cedars-Sinai που δημοσιεύτηκε το 2016 και εξηγεί πώς τα κύτταρα ενεργούν για να ανιχνεύσουν τη μόλυνση. Σε εκείνη τη μελέτη, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι ένα ένζυμο που ονομάζεται εξοκινάση (hexokinase), που χρησιμοποιείται συνήθως από τα κύτταρα για τη μετατροπή της γλυκόζης σε ενέργεια, έχει μια δεύτερη, φλεγμονώδη λειτουργία. Ανακάλυψαν ότι η εξοκινάση συνδέεται με ένα σάκχαρο από το κυτταρικό τοίχωμα των βακτηρίων και ενεργοποιεί το φλεγμονόσωμα, οδηγώντας στην παραγωγή της IL-1 βήτα. Το φλεγμονόσωμα είναι υποδοχείς του έμφυτου ανοσοποιητικού συστήματος που αναγνωρίζουν τα μικρόβια και τις βλάβες των ιστών. Η τρέχουσα εργασία παρουσιάζει μια πιο ολοκληρωμένη εικόνα αυτής της διαδικασίας.
Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι η εξοκινάση φεύγει από τα μιτοχόνδρια, το τμήμα ενός κυττάρου που παράγει ενέργεια. Αυτό το άλμα ξεκινά μια ανοσολογική απόκριση. Η απελευθέρωση της εξοκινάσης αποσταθεροποιεί τα μιτοχόνδρια και ειδοποιεί το κύτταρο ότι κάτι δεν πάει καλά. Αυτό οδηγεί σε ομαδοποίηση ενός καναλιού που ονομάζεται VDAC στη μεμβράνη των μιτοχονδρίων, το οποίο αλληλεπιδρά με μια άλλη πρωτεΐνη που ονομάζεται NLRP3 για να ξεκινήσει τη συναρμολόγηση του φλεγμονώδους σώματος. Τα φλεγμονοσώματα στη συνέχεια παράγουν IL-1 βήτα, έναν οδηγό της φλεγμονής.
Οι ερευνητές μελέτησαν κύτταρα που προήλθαν από εργαστηριακά ποντίκια για να κατανοήσουν τα βήματα που εμπλέκονται στο μονοπάτι της IL-1 βήτα. Χρησιμοποίησαν ουσίες που ονομάζονται αναστολείς και μπλοκάρουν τις κυτταρικές λειτουργίες καθώς και τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων για να απενεργοποιήσουν ορισμένα γονίδια και τις πρωτεΐνες που εκφράζουν. Αυτό τους επέτρεψε να καταλάβουν ποιες πρωτεΐνες είναι ζωτικής σημασίας για την πυροδότηση της φλεγμονής.
Ο μεταδιδακτορικός επιστήμονας του Cedars-Sinai, Sung Hoon Baik, χρησιμοποίησε το μικροσκόπιο υπερ-ανάλυσης που αποτελεί μέρος του Cedars-Sinai Biobank and Research Pathology Resource για να οπτικοποιήσει και να μετρήσει τα βήματα αυτής της φλεγμονώδους διαδικασίας σε μεμονωμένα κύτταρα.
«Το να μπορούμε να στοχεύσουμε συγκεκριμένα βήματα σε αυτό το μονοπάτι είναι ζωτικής σημασίας, γιατί εκτός από το ότι είναι σημαντικά για τη φλεγμονή, τα μέρη αυτού του μονοπατιού παίζουν ζωτικό ρόλο στη διατήρηση της ενέργειας μέσα στο κύτταρο», είπε ο Wolf. «Θέλουμε να κατευθύνουμε τον φλεγμονώδη ρόλο, όχι να τον απενεργοποιήσουμε, γιατί αυτό θα ήταν κακό για το κύτταρο».
Οι ερευνητές συνεχίζουν να μελετούν τα κυτταρικά βήματα που οδηγούν και προκύπτουν από τον ρόλο της εξοκινάσης στην ενεργοποίηση των φλεγμονώδους σώματος. Χρησιμοποιούν επίσης τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης για να αρχίσουν να στοχεύουν αυτό το φλεγμονώδες μονοπάτι σε διάφορες ασθένειες.
Να σημειωθεί ότι μια άλλη μελέτη, το 2020, βρήκε ότι η υπερβολική γλυκόζη στο αίμα βλάπτει το ενδοθήλιο με την εμπλοκή της εξοκινάσης. Οι βλάβες του ενδοθηλίου έχουν ως αποτέλεσμα βλάβες των αγγείων. Η εξοκινάση είναι ο κύριος μηχανισμός αύξησης μιας ουσίας που προέρχεται από τη γλυκόζη και ονομάζεται μεθυλογλυοξάλη η οποία αυξάνεται στους διαβητικούς. Η μεθυλογλυοξάλη συνδέεται με βλάβες των νεφρών, του αμφιβληστροειδούς και των νεύρων.
Περισσότερες πληροφορίες: Sung Hoon Baik et al, Hexokinase dissociation from mitochondria promotes oligomerization of VDAC which facilitates NLRP3 inflammasome assembly and activation, Science Immunology (2023).
