Μια ομάδα με επικεφαλής τους επιστήμονες του Ινστιτούτου Van Andel και του Ινστιτούτου Ανοσοβιολογίας και Επιγενετικής Max Planck εντόπισε δύο διακριτούς υποτύπους βήτα κυττάρων στο πάγκρεας που παράγουν ινσουλίνη, ο καθένας με κρίσιμα χαρακτηριστικά που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την καλύτερη κατανόηση και θεραπεία του διαβήτη τύπου 1 και τύπου 2.
Τα βήτα κύτταρα είναι κρίσιμοι θεματοφύλακες της μεταβολικής ισορροπίας του σώματος. Είναι τα μόνα κύτταρα ικανά να παράγουν ινσουλίνη, η οποία ρυθμίζει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα ορίζοντας την τύχη της γλυκόζης για άμεση χρήση ή αποθήκευση.
Στον διαβήτη τύπου 1, τα βήτα κύτταρα δέχονται επίθεση από το ανοσοποιητικό σύστημα με αποτέλεσμα να μην μπορούν να παράγουν ινσουλίνη. Ο διαβήτης τύπου 2 ξεκινά με την αντίσταση στην ινσουλίνη. Η προκύπτουσα υπερβολική ποσότητα σακχάρου στο αίμα από τη διατροφή ενός ατόμου κάνει τα βήτα κύτταρα στο πάγκρεας να κάνουν υπερωρίες. Τελικά, τα βήτα κύτταρα δεν μπορούν πλέον να συμβαδίσουν και οι συγκεντρώσεις σακχάρου στο αίμα αυξάνονται.
Και οι δύο ασθένειες αντιμετωπίζονται με την ενίσχυση της δράσης της ινσουλίνης, είτε με την παροχή της ίδιας της ινσουλίνης, είτε με την αύξηση της δραστηριότητάς της και την απελευθέρωσή της στο αίμα. Μερικά άτομα με διαβήτη τύπου 1 μπορεί να επιλέξουν να υποβληθούν σε μεταμόσχευση βήτα κυττάρων, μια πειραματική διαδικασία κατά την οποία τα λειτουργούντα κύτταρα από έναν δότη εμφυτεύονται στο πάγκρεας.
Τα νέα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο περιοδικό Cell Metabolism, προτείνουν πολλά πιθανά μονοπάτια που θα μπορούσαν να ενημερώσουν τις μελλοντικές θεραπείες του διαβήτη, όπως η προσαρμογή της αναλογίας των υποτύπων των βήτα κυττάρων σε μεταμοσχεύσεις για να διασφαλιστεί η βέλτιστη λειτουργία.
«Όλα τα κύτταρα ποικίλλουν κατά κάποιο τρόπο, αλλά αυτοί οι δύο υποτύποι βήτα κυττάρων είναι διακριτοί και σταθερά διαφορετικοί μεταξύ τους. Αυτό δείχνει ότι εξυπηρετούν δύο διαφορετικές αλλά απαραίτητες λειτουργίες ως παραγωγοί ινσουλίνης. Ο καθένας έχει τους δικούς του ρόλους», είπε ο καθηγητής J. Andrew Pospisilik, ανώτερος συγγραφέας της μελέτης. «Βλέπουμε επίσης διαφορές στην αναλογία ενός υποτύπου προς τον άλλο στον διαβήτη. Η κατανόηση αυτών των δύο τύπων κυττάρων -και η σχέση μεταξύ τους- μας δίνει μια σαφέστερη εικόνα του διαβήτη και προσφέρει νέες ευκαιρίες για θεραπεία».
Οι επιστήμονες έχουν από καιρό αναγνωρίσει διαφορές μεταξύ των βήτα κυττάρων, αλλά αυτή η μελέτη είναι η πρώτη που οριοθετεί με σαφήνεια συγκεκριμένους υποτύπους. Τα ευρήματα ταυτοποιήθηκαν τόσο σε μοντέλα ποντικών όσο και σε δείγματα ανθρώπινων βήτα κυττάρων.
Οι δύο τύποι -που περιγράφονται από τους συγγραφείς ως ßHI και ßLO– διαφέρουν ως προς τη λειτουργία, το μέγεθος, το σχήμα και τα επιγονιδιωματικά χαρακτηριστικά, μεταξύ άλλων. Εμφανίζουν επίσης αντίθετα μοτίβα επιφανειακών δεικτών, που βοηθούν τα κύτταρα να στέλνουν και να λαμβάνουν χημικά μηνύματα. Τα κύτταρα ßHI φαίνεται να είναι πιο διαδεδομένα στον διαβήτη τύπου 2.
Είναι σημαντικό ότι οι υποτύποι μπορούν να διαχωριστούν από την παρουσία ή την απουσία μιας πρωτεΐνης που ονομάζεται CD24. Αυτή η πρωτεΐνη λειτουργεί ως δείκτης που επιτρέπει τη στόχευση του ενός τύπου και όχι του άλλου. Η διάκριση μπορεί να ενημερώσει την ανάπτυξη πιο συγκεκριμένων στρατηγικών θεραπείας του διαβήτη και προσφέρει ένα κρίσιμο εργαλείο που επιτρέπει στους επιστήμονες να μελετήσουν καλύτερα κάθε τύπο κυττάρου σε βάθος.
Τα ευρήματα αναδιαμορφώνουν όσα είναι γνωστά για το πώς αναπτύσσονται τα βήτα κύτταρα νωρίς στη ζωή. Τα βήτα κύτταρα είναι από τα μακροβιότερα κύτταρα του σώματος, με διάρκεια ζωής από 30 έως 40 χρόνια. Όπως όλα τα κύτταρα, τα πιο πρώιμα βήτα κύτταρα προέρχονται από βλαστοκύτταρα, τα οποία είναι λευκές πλάκες που διαφοροποιούνται στους πολλούς τύπους κυττάρων που αποτελούν το σώμα. Αυτή η διαδικασία καθοδηγείται σε μεγάλο βαθμό από εξειδικευμένες πρωτεΐνες που ονομάζονται παράγοντες μεταγραφής που ενεργοποιούν και «απενεργοποιούν» τα γονίδια.
Ωστόσο, η μελέτη υποδηλώνει ότι τα βήτα κύτταρα μπορεί να αποτελούν εξαίρεση. Οι ερευνητές εντόπισαν την επιγενετική δοσολογία και όχι τους μεταγραφικούς παράγοντες ως κινητήρια δύναμη πίσω από την απόφαση των βήτα κυττάρων να γίνουν ßHI ή ßLO. Αυτή είναι η πρώτη φορά που η επιγενετική δόση έχει αποδειχθεί ότι αλλάζει την αναλογία των σχετικών τύπων κυττάρων.
Όπως οι παράγοντες μεταγραφής, τα επιγενετικά σημάδια λένε στα γονίδια πότε πρέπει να είναι ενεργά και πότε να σιωπούν. Η επιγενετική δοσολογία αναφέρεται στην ποσότητα αυτών των σημαδιών. Στα βήτα κύτταρα, η ερευνητική ομάδα εντόπισε προηγουμένως ένα επιγενετικό σημάδι που ονομάζεται H3K27me3 ως βασικό μοχλό διαφοροποίησης. Σε αυτή τη νέα μελέτη, διαπιστώθηκε ότι η δοσολογία του ίδιου σήματος ελέγχει τους αριθμούς ßHI έναντι ßLO και, ως εκ τούτου, προσφέρει έναν νέο στόχο για πιθανές νέες θεραπείες για τον διαβήτη.
«Η ομορφιά αυτού του μηχανισμού είναι η καινοτομία του είναι ότι καθοδηγείται καθαρά από την επιγενετική χωρίς βοήθεια από παράγοντες μεταγραφής», είπε ο Pospisilik. «Το κλειδί εδώ είναι ότι οι επιγενετικές αλλαγές μπορούν να αντιστραφούν, γεγονός που ανοίγει μια ολόκληρη σειρά ερωτημάτων με επιπτώσεις στη θεραπεία».
Περισσότερες πληροφορίες: Epigenetic dosage identifies two major and functionally distinct β cell subtypes. Cell Metabolism, 2023; DOI: 10.1016/j.cmet.2023.03.008.
