Εάν ένας ντελιβεράς αφήσει ένα πακέτο στο σκαλοπάτι σας χωρίς να σας χτυπήσει το κουδούνι, πιθανότατα δεν θα ξέρετε ότι είναι εκεί. Ένα πεινασμένο κύτταρο που περιμένει ανεφοδιασμό βρίσκεται σε παρόμοια θέση. Πρέπει να ειδοποιηθεί για την παρουσία θρεπτικών συστατικών έξω από το κυτταρικό τοίχωμα μέσω ενός μηχανισμού αίσθησης, έτσι ώστε μια πρωτεΐνη μεταφορέας να μπορεί να φέρει τη τροφή μέσα.
Οι λίγοι από αυτούς τους μηχανισμούς ανίχνευσης θρεπτικών συστατικών που έχουν εντοπιστεί μέχρι στιγμής φαίνεται να έχουν βαθύ αντίκτυπο στην ανθρώπινη υγεία. Ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα είναι η ανακάλυψη του μηχανισμού ανίχνευσης θρεπτικών συστατικών για τη χοληστερόλη, που οδήγησε στην ανάπτυξη φαρμάκων που ονομάζονται στατίνες και σώζουν ζωές (δόθηκε βραβείο Νόμπελ γι’ αυτό).
Αυτές οι ανακαλύψεις επικεντρώθηκαν στο πώς ένα ολόκληρο κύτταρο ανιχνεύει τα θρεπτικά συστατικά. Αλλά μέσα σε κάθε ανθρώπινο κύτταρο υπάρχουν αυτόνομα του οργανίδια, τα οποία έχουν εξίσου ανάγκη από καύσιμα για να εκτελέσουν σημαντικές λειτουργίες. Θα μπορούσαν, λοιπόν, να έχουν δικούς τους αισθητήρες θρεπτικών ουσιών.
Όπως περιγράφεται σε μια νέα εργασία που δημοσιεύτηκε στο Science, ο Kıvanç Birsoy και οι συνεργάτες του στο Rockefeller’s Laboratory of Metabolic Regulation and Genetics ανακάλυψαν τον πρώτο τέτοιο αισθητήρα για τα μιτοχόνδρια, τα εργοστάσια παραγωγης ενέργειας του κυττάρου. Ο αισθητήρας είναι μέρος μιας πρωτεΐνης που κάνει τριπλό καθήκον: αισθάνεται, ρυθμίζει και παρέχει την γλουταθειόνη στο εσωτερικό των μιτοχονδρίων -όπου παίζει κρίσιμο ρόλο στην εξάλειψη των οξειδωτικών αντιδράσεων- και στη διατήρηση των κατάλληλων επιπέδων σιδήρου.
«Πιστεύω ότι αυτό θα είναι ένα πολύ γόνιμο εύρημα», λέει ο Birsoy. «Κάθε φορά που μελετήθηκε η ανίχνευση θρεπτικών ουσιών, μάθαμε πολλά για τη βιολογία και ως αποτέλεσμα έχουν αναπτυχθεί πολλά φάρμακα».
Αντιοξειδωτική δύναμη
Η γλουταθειόνη είναι ένα αντιοξειδωτικό που παράγεται σε όλο το σώμα και παίζει πολλούς σημαντικούς ρόλους, συμπεριλαμβανομένης της εξουδετέρωσης των ασταθών μορίων οξυγόνου που ονομάζονται ελεύθερες ρίζες, τα οποία προκαλούν βλάβες στο DNA και στα κύτταρα, εάν αφεθούν ανεξέλεγκτες. Βοηθά επίσης στην αποκατάσταση της κυτταρικής βλάβης και ρυθμίζει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Η απώλειά της γλουταθειόνης σχετίζεται με τη γήρανση, τον νευροεκφυλισμό και τον καρκίνο. Ως αποτέλεσμα, τα συμπληρώματα γλουταθειόνης έχουν γίνει δημοφιλή ως μια προσέγγιση για την ευεξία χωρίς ιατρική συνταγή.
Το αντιοξειδωτικό είναι ιδιαίτερα άφθονα στα μιτοχόνδρια, τα οποία δεν μπορούν να λειτουργήσουν χωρίς αυτά. «Ως αναπνευστικά οργανίδια, τα μιτοχόνδρια παράγουν ενέργεια», σημειώνει ο Birsoy. «Αλλά τα μιτοχόνδρια μπορούν επίσης να προκαλέσουν πολύ οξειδωτικό στρες», το οποίο έχει εμπλακεί σε καρκίνο, διαβήτη, μεταβολικές διαταραχές και καρδιακές και πνευμονικές παθήσεις, μεταξύ άλλων. Εάν τα επίπεδα γλουταθειόνης δεν διατηρηθούν με ακρίβεια στα μιτοχόνδρια, όλα τα συστήματα αποτυγχάνουν. Κανείς δεν μπορεί να επιβιώσει χωρίς τη γλουταθειόνη.
Αλλά το πώς η γλουταθειόνη εισέρχεται στα μιτοχόνδρια ήταν άγνωστο μέχρι το 2021, όταν ο Birsoy και η ομάδα του ανακάλυψαν ότι μια πρωτεΐνη μεταφορέας που ονομάζεται SLC25A39 παραδίδει το πακέτο. Φάνηκε επίσης να ρυθμίζει την ποσότητα της γλουταθειόνης. «Όταν τα αντιοξειδωτικά είναι χαμηλά, τα επίπεδα του SLC25A39 αυξάνονται και όταν τα επίπεδα αντιοξειδωτικών είναι υψηλά, το επίπεδο μεταφοράς μειώνεται», λέει ο Birsoy.
Τα ευρήματα πρότειναν ότι τα μιτοχόνδρια με κάποιο τρόπο ανιχνεύουν και προσαρμόζουν αυτά τα κυμαινόμενα επίπεδα. «Με κάποιο τρόπο τα μιτοχόνδρια καταλαβαίνουν πόσα αντιοξειδωτικά έχουν, και ανάλογα με αυτή την ποσότητα, ρυθμίζουν την ποσότητα της γλουταθειόνης που αφήνουν να περάσει μέσα τους», λέει.
Τριπλός ρόλος
Για να μάθουν πώς το κάνουν αυτό τα μιτοχόνδρια, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν έναν συνδυασμό βιοχημικών μελετών, υπολογιστικών μεθόδων και γενετικών οθονών για να ανακαλύψουν ότι το SLC25A39 είναι ταυτόχρονα αισθητήρας και μεταφορέας, εξηγεί ο Birsoy. «Έχει δύο εντελώς ανεξάρτητες περιοχές. Η μία περιοχή ανιχνεύει τη γλουταθειόνη και η άλλη τη μεταφέρει».
Η μοναδική δομή της πρωτεΐνης μπορεί να εξηγήσει τις ικανότητές της, λέει ο Birsoy. Όταν ο Yuyang Liu, ένας μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριό του και πρώτος συγγραφέας της μελέτης, συνέκρινε τη δομή του SLC25A39 με άλλα μόρια στην οικογένεια των μεταφορέων SLC στη βάση δεδομένων δομής πρωτεΐνης AlphaFold, εντόπισε έναν μοναδικό βρόχο στην πρωτεΐνη. Όταν απέκοψαν αυτόν το βρόχο από την πρωτεΐνη, οι μεταφορικές της ικανότητες παρέμειναν άθικτες, αλλά χάθηκε η ικανότητα αίσθησης της γλουταθειόνης. «Η εύρεση αυτού του ενδιαφέροντος βρόχου οδήγησε στην κατανόηση του μηχανισμού ανίχνευσης», λέει ο Birsoy.
Ο σίδερος
Η μελέτη ενισχύει τη θεωρία ότι η γλουταθειόνη είναι «συνοδός» του σιδήρου, ένα μέταλλο που απαιτείται για σχεδόν όλες τις λειτουργίες μέσα σε ένα κύτταρο, λέει ο Birsoy.
«Ο σίδηρος δεν είναι μόνο το πιο άφθονο μέταλλο στη Γη, είναι επίσης το πιο άφθονο μέταλλο στα κύτταρά μας», λέει. Αλλά ο σίδηρος είναι επίσης πολύ οξειδωτικός. Χωρίς γλουταθειόνη για να διατηρείται η ισορροπία, προκαλεί οξειδωτικό στρες στα κύτταρα, και αυτό προκαλεί βλάβες. «Πιστεύουμε ότι η διατήρηση της αναλογίας γλουταθειόνης προς σίδηρο είναι πολύ σημαντική, γιατί εάν έχετε πολύ λίγη γλουταθειόνη, τότε ο σίδηρος γίνεται πολύ αντιδραστικός και εάν έχετε πάρα πολύ γλουταθειόνη, ο σίδηρος δεν θα μπορεί να χρησιμοποιηθεί».
Τα πειράματα της ερευνητικής ομάδας προσδιόρισαν ότι το SLC25A39 φέρει στην επιφάνειά τυς μια μοναδική υπογραφή σιδήρου, ως μέρος του μηχανισμού ανίχνευσης της γλουταθειόνης.
Τώρα που οι ερευνητές γνωρίζουν πώς λειτουργεί το σύστημα παράδοσης του SLC25A39 μπορούν να πειραματιστούν με τον χειρισμό του. «Αυτή η συγκεκριμένη πρωτεΐνη μεταφορέας ρυθμίζεται προς τα πάνω σε μια ομάδα καρκίνων», λέει ο Birsoy. «Οι άνθρωποι προσπάθησαν να αλλάξουν τα συνολικά επίπεδα γλουταθειόνης, αλλά τώρα έχουμε έναν τρόπο παρέμβασης στα μιτοχόνδρια χωρίς να επηρεαστούν άλλα μέρη του κυττάρου. Αυτό το είδος στοχευμένης θεραπείας θα μπορούσε ενδεχομένως να μειώσει τον αριθμό των παρενεργειών που προκύψουν από την αλλαγή των επιπέδων γλουταθειόνης».
Περισσότερες πληροφορίες: Autoregulatory control of mitochondrial glutathione homeostasis. Science, 2023; DOI: 10.1126/science.adf4154.
