Από τον επηρεασμό του τρόπου με τον οποίο το σώμα μας αποθηκεύει λίπος μέχρι το πώς ο εγκέφαλός μας ρυθμίζει την όρεξη, εκατοντάδες γονίδια, μαζί με περιβαλλοντικούς παράγοντες, καθορίζουν το βάρος μας.
Οι ερευνητές βρίσκουν συνεχώς γονίδια, τα οποία φαίνεται να επηρεάζουν τον κίνδυνο παχυσαρκίας ανάλογα με το φύλο και την ηλικία. Μια μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cell Genomics, μπορεί να ρίξει φως σε νέα βιολογικά μονοπάτια που αποτελούν τη βάση της παχυσαρκίας και να τονίσουν πώς το φύλο και η ηλικία συμβάλλουν στην υγεία και τις ασθένειες.
«Υπάρχουν μυριάδες λόγοι για τους οποίους θα πρέπει να σκεφτόμαστε το φύλο, την ηλικία και άλλους μηχανισμούς αντί απλώς να υποθέτουμε ότι ο μηχανισμός μιας νόσου λειτουργεί με τον ίδιο τρόπο για όλους», λέει ο ανώτερος συγγραφέας John Perry, γενετιστής και καθηγητής στο Wellcome-MRC Institute of Metabolic Science, University of Cambridge, U.K. «Δεν περιμένουμε από τους ανθρώπους να έχουν εντελώς διαφορετική βιολογία, αλλά μπορείτε να φανταστείτε ότι οι ορμόνες και η φυσιολογία μπορούν να συμβάλλουν σε συγκεκριμένους κινδύνους».
Για να ξεμπερδέψει το ρόλο του φύλου στον κίνδυνο παχυσαρκίας, η ερευνητική ομάδα ανέλυσε την αλληλουχία των εξωνίων του γονιδιώματος -το τμήμα του γονιδιώματος που κωδικοποιεί πρωτεΐνες- σε 414.032 ενήλικες της UK Biobank. Η αλληλούχιση όλων των εξωνίων (Whole Exome Sequencing: WES) εντοπίζει αλλαγές στο DNA. Μέχρι σήμερα έχει εντοπιστεί ένας μεγάλος αριθμός μεταλλάξεων που προκαλούν ασθένειες, οι περισσότερες από τις οποίες βρίσκονται σε εξώνια.
Οι ερευνητές εξέτασαν παραλλαγές ή μεταλλάξεις στα γονίδια που σχετίζονται με τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) σε άνδρες και γυναίκες, αντίστοιχα. Με βάση το ύψος και το βάρος, ο ΔΜΣ είναι μια εκτιμώμενη μέτρηση της παχυσαρκίας. Η έρευνα βρήκε πέντε γονίδια που επηρεάζουν τον ΔΜΣ στις γυναίκες και δύο στους άνδρες.
Μεταξύ αυτών, ελαττωματικές παραλλαγές τριών γονιδίων -DIDO1, PTPRG και SLC12A5- συνδέονται με υψηλότερο ΔΜΣ στις γυναίκες, έως και 8 kg/m² παραπάνω, ενώ δεν έχουν καμία επίδραση στους άνδρες. Πάνω από το 80% των γυναικών με παραλλαγές DIDO1 και SLC12A5 είχαν παχυσαρκία, όπως προσεγγίζεται από τον ΔΜΣ τους. Τα άτομα που έφεραν παραλλαγές του DIDO1 είχαν ισχυρότερες συσχετίσεις με υψηλότερα επίπεδα τεστοστερόνης και αυξημένη αναλογία μέσης-ισχίου -αυτά τα δύο είναι δείκτες κινδύνου για επιπλοκές που σχετίζονται με την παχυσαρκία, όπως ο διαβήτης και οι καρδιακές παθήσεις. Τα άτομα με παραλλαγές του SLC12A5 είχαν υψηλότερες πιθανότητες να έχουν διαβήτη τύπου 2.
Τα ευρήματα αυτά υπογραμμίζουν γονίδια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας στις γυναίκες αλλά όχι στους άνδρες.
Ο Perry και οι συνάδελφοί του επανέλαβαν στη συνέχεια τη μέθοδό τους για να αναζητήσουν παράγοντες που σχετίζονται με την ηλικία, αναζητώντας παραλλαγές γονιδίων που σχετίζονται με το μέγεθος του σώματος της παιδικής ηλικίας με βάση τις αναφορές των συμμετεχόντων.
Εντόπισαν δύο γονίδια, το OBSCN και το MADD, που δεν συνδέονταν προηγουμένως με το μέγεθος του σώματος και το λίπος της παιδικής ηλικίας. Ενώ οι φορείς των παραλλαγών OBSCN είχαν υψηλότερες πιθανότητες να έχουν αυξημένο βάρος ως παιδιά, οι φορείς της παραλλαγής MADD συσχετίστηκαν με μικρότερο μέγεθος σώματος. Οι γενετικές παραλλαγές του MADD δεν είχαν σχέση με τον κίνδυνο παχυσαρκίας των ενηλίκων, υπογραμμίζοντας τις επιδράσεις που σχετίζονται με την ηλικία.
«Αυτό που προκαλεί έκπληξη είναι ότι αν κοιτάξετε τη λειτουργία ορισμένων από αυτά τα γονίδια που εντοπίσαμε, εμπλέκονται σαφώς στην απόκριση της βλάβης του DNA και στον κυτταρικό θάνατο», λέει ο Perry. Η παχυσαρκία είναι μια διαταραχή που σχετίζεται με τον εγκέφαλο, ενώ βιολογικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες επηρεάζουν την όρεξη. Δεν υπάρχει επί του παρόντος κανένα καλά κατανοητό βιολογικό παράδειγμα για το πώς η απόκριση της βλάβης στο DNA θα επηρεάσει το μέγεθος του σώματος. Τα ευρήματα μας έδωσαν μια ένδειξη για να υποδείξουμε ότι η διαφοροποίηση σε αυτή τη σημαντική βιολογική διαδικασία μπορεί να παίζει ρόλο στην αιτιολογία της παχυσαρκίας».
Η ερευνητική ομάδα ελπίζει να επαναλάβει τη μελέτη σε έναν μεγαλύτερο και πιο διαφοροποιημένο πληθυσμό. Σκοπεύει επίσης να μελετήσει τα γονίδια σε ζώα για να εξετάσει τη λειτουργία και τη σχέση τους με την παχυσαρκία. «Είμαστε στα πιο πρώιμα στάδια αναγνώρισης μιας ενδιαφέρουσας βιολογίας», λέει ο Perry. «Ελπίζουμε ότι η μελέτη μπορεί να αποκαλύψει νέα βιολογικά μονοπάτια που μια μέρα θα ανοίξουν το δρόμο για ανακάλυψη νέων φαρμάκων για την παχυσαρκία».
Περισσότερες πληροφορίες: Large-scale exome sequence analysis identifies sex- and age-specific determinants of obesity. Cell Genomics, 2023; 100362 DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100362.
