Ενώ το συκώτι είναι ένα από τα πιο ανθεκτικά όργανα του σώματος, εξακολουθεί να είναι ευάλωτο στις καταστροφές του στρες και της γήρανσης, οδηγώντας σε ασθένειες, σοβαρές ουλές και ανεπάρκεια. Μια ερευνητική ομάδα του Duke Health μπορεί τώρα να έχει βρει έναν τρόπο να γυρίσει τον χρόνο πίσω για να αποκαταστήσει το συκώτι.
Σε πειράματα που χρησιμοποίησαν ποντίκια και ηπατικό ιστό από ανθρώπους, οι ερευνητές εντόπισαν πώς η διαδικασία της γήρανσης ωθεί ορισμένα ηπατικά κύτταρα να πεθάνουν. Στη συνέχεια μπόρεσαν να αντιστρέψουν τη διαδικασία στα ζώα με ένα πειραματικό φάρμακο.
Το εύρημα, το οποίο δημοσιεύεται στο περιοδικό Nature Aging, υπόσχεται πολλά για τα εκατομμύρια των ανθρώπων που έχουν κάποιο βαθμό ηπατικής βλάβης -συκώτι που είναι ουσιαστικά γερασμένο λόγω του μεταβολικού στρες, της υψηλής χοληστερόλης, της παχυσαρκίας, του διαβήτη ή άλλων παραγόντων.
«Η μελέτη μας δείχνει ότι η γήρανση είναι τουλάχιστον εν μέρει αναστρέψιμη», δήλωσε η ανώτερη συγγραφέας Anna Mae Diehl, διακεκριμένη καθηγήτρια Ιατρικής της Φλωρεντίας ΜακΆλιστερ στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Duke. «Ποτέ δεν είσαι πολύ μεγάλος για να γίνεις καλύτερος», είπε.
Η Diehl και οι συνεργάτες της ξεκίνησαν να κατανοήσουν πώς η μη αλκοολική ηπατική νόσος εξελίσσεται στη σοβαρή κατάσταση που ονομάζεται κίρρωση, στην οποία οι ουλές μπορούν να οδηγήσουν σε ανεπάρκεια ήπατος. Η γήρανση είναι ένας βασικός παράγοντας κινδύνου για κίρρωση μεταξύ εκείνων που έχουν διαγνωστεί με μη αλκοολική ηπατική νόσο, γνωστή ως στεατωτική ηπατική νόσο που σχετίζεται με τη μεταβολική δυσλειτουργία (MASLD: metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease). Ένας στους τρεις ενήλικες παγκοσμίως έχει λιπαρό συκώτι.
Μελετώντας συκώτια ποντικών, οι ερευνητές εντόπισαν μια γενετική υπογραφή διαφορετική στα γερασμένα συκώτια. Σε σύγκριση με τα νεαρά συκώτια, τα γερασμένα όργανα είχαν μια πληθώρα γονιδίων που ενεργοποιήθηκαν για να προκαλέσουν εκφυλισμό των ηπατοκυττάρων, των κύριων λειτουργικών κυττάρων του ήπατος.
«Βρήκαμε ότι η γήρανση προάγει έναν τύπο προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου στα ηπατοκύτταρα που ονομάζεται φερρόπτωση, η οποία εξαρτάται από τον σίδηρο», είπε η Diehl. «Οι μεταβολικοί στρεσογόνοι παράγοντες ενισχύουν αυτό το πρόγραμμα θανάτου, αυξάνοντας τη βλάβη του ήπατος».
Οπλισμένοι με τη γενετική υπογραφή των ηλικιωμένων συκωτιών, οι ερευνητές ανέλυσαν τον ανθρώπινο ηπατικό ιστό και διαπίστωσαν ότι τα συκώτια των ατόμων που είχαν διαγνωστεί με παχυσαρκία και MASLD έφεραν την υπογραφή αυτή και όσο χειρότερη η ασθένειά τους, τόσο ισχυρότερο ήταν το σήμα.
Είναι σημαντικό ότι τα βασικά γονίδια στο συκώτι των ατόμων με MASLD ενεργοποιήθηκαν σε μεγάλο βαθμό για την προώθηση του κυτταρικού θανάτου μέσω της φερρόπτωσης. Αυτό έδωσε στους ερευνητές έναν οριστικό στόχο. «Υπάρχουν πράγματα που μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε για να το εμποδίσουμε», είπε η Diehl.
Και πάλι στρεφόμενοι στα ποντίκια, οι ερευνητές τάισαν νέα και ηλικιωμένα ποντίκια με δίαιτες που τους έκαναν να αναπτύξουν λιπαρό συκώτι. Στη συνέχεια έδωσαν στα μισά ζώα ένα εικονικό φάρμακο και στα άλλα μισά ένα φάρμακο που ονομάζεται Ferrostatin-1, το οποίο αναστέλλει την οδό κυτταρικού θανάτου.
Τα συκώτια των ζώων που έλαβαν Ferrostatin-1 έμοιαζαν βιολογικά με νεαρά, υγιή συκώτια ακόμη και στα ηλικιωμένα ζώα που κρατούνταν σε δίαιτα η οποία προκαλούσε τη νόσο.
«Αυτό είναι ελπιδοφόρο για όλους μας», είπε η Diehl. «Είναι σαν να είχαμε ηλικιωμένα ποντίκια που τρώνε χάμπουργκερ και πατάτες τηγανιτές, και κάναμε το συκώτι τους σαν αυτό των νεαρών εφήβων που τρώνε χάμπουργκερ και τηγανητές πατάτες».
Η Diehl είπε ότι η ερευνητική ομάδα εξέτασε επίσης το πώς η διαδικασία της φερρόπτωσης στο ήπαρ επηρεάζει τη λειτουργία άλλων οργάνων, τα οποία συχνά καταστρέφονται καθώς εξελίσσεται η MASLD. Η γενετική υπογραφή μπόρεσε να διαφοροποιήσει μεταξύ άρρωστων και υγιών καρδιών, νεφρών και παγκρέατος, υποδεικνύοντας ότι τα κατεστραμμένα συκώτια ενισχύουν το φερροπτωτικό στρες σε άλλους ιστούς.
«Δείξαμε ότι η γήρανση επιδεινώνει τη μη αλκοολική ηπατική νόσο δημιουργώντας φερροπτωτικό στρες και μειώνοντας αυτόν τον αντίκτυπο, μπορούμε να αντιστρέψουμε τη βλάβη», είπε η Diehl.
Περισσότερες πληροφορίες: Kuo Du et al, Aging promotes metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by inducing ferroptotic stress, Nature Aging (2024). DOI: 10.1038/s43587-024-00652-w.
