Μια προκλινική μελέτη από ερευνητές του Weill Cornell Medicine δείχνει ότι μια συγκεκριμένη γενετική παραλλαγή ενός υποδοχέα που διεγείρει την απελευθέρωση ινσουλίνης μπορεί να βοηθήσει τα άτομα να αντισταθούν στην παχυσαρκία. Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι αυτή η παραλλαγή συμπεριφέρεται διαφορετικά στο κύτταρο, συμβάλλοντας πιθανώς σε πιο αποτελεσματικό μεταβολισμό.
Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Molecular Metabolism, παρέχει μια νέα εικόνα για το πώς οι ανθρώπινες γενετικές παραλλαγές επηρεάζουν την ευαισθησία ενός ατόμου στην αύξηση βάρους.
Οι ερευνητές ανέπτυξαν ποντίκια με μια ανθρώπινη γενετική παραλλαγή στον εξαρτώμενο από τη γλυκόζη υποδοχέα ινσουλινοτροπικού πολυπεπτιδίου (GIP) που σχετίζεται με πιο χαμηλό δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ). Διαπίστωσαν ότι τα ποντίκια ήταν καλύτερα στην επεξεργασία της ζάχαρης και παρέμειναν πιο αδύνατα από τα ποντίκια με διαφορετική (μια πιο κοινή) παραλλαγή του υποδοχέα. Η ανακάλυψη μπορεί να υποδεικνύει νέες πιθανές στρατηγικές για τη θεραπεία της παχυσαρκίας, η οποία επηρεάζει περισσότερους από 100 εκατομμύρια ενήλικες στις Ηνωμένες Πολιτείες, σύμφωνα με τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων.
«Η εργασία μας δείχνει πώς η βασική επιστημονική έρευνα μπορεί να δώσει σημαντικές γνώσεις για τη σύνθετη βιολογία», δήλωσε ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης Timothy McGraw, καθηγητής βιοχημείας στο Weill Cornell Medicine. «Αυτοί οι υποδοχείς GIP και η συμπεριφορά τους σε κυτταρικό επίπεδο επηρεάζουν βαθιά το μεταβολισμό και τη ρύθμιση του βάρους».
Οι γενετικές παραλλαγές είναι διαφορές στην αλληλουχία του DNA που εμφανίζονται φυσικά μεταξύ ατόμων σε έναν δεδομένο πληθυσμό. Μελέτες συσχέτισης σε όλο το γονιδίωμα, οι οποίες χρησιμοποιούν στατιστικά στοιχεία για να συνδέσουν προσεκτικά γενετικές παραλλαγές με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά, δείχνουν ότι περίπου το 20% των ατόμων ευρωπαϊκής καταγωγής έχουν ένα αντίγραφο του υποδοχέα GIP με την παραλλαγή του γονιδίου Q354 και περίπου το 5% έχει δύο αντίγραφα της παραλλαγής. Ο υποδοχέας GIP αλληλεπιδρά με μια ορμόνη που απελευθερώνεται ως απόκριση στα επίπεδα γλυκόζης μετά από ένα γεύμα, την ινσουλίνη.
«Μελέτες υποδεικνύουν ότι τα άτομα με τουλάχιστον ένα αντίγραφο αυτής της παραλλαγής του υποδοχέα GIP έχουν μεταβολισμό που μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας», δήλωσε η επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, Δρ Lucie Yammine, μεταδιδακτορική συνεργάτιδα στη βιοχημεία στο Weill Cornell Medicine.
Για να κατανοήσει πώς αυτή η παραλλαγή γονιδίου μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο παχυσαρκίας, η ομάδα χρησιμοποίησε την τεχνολογία CRISPR-Cas9 για να κατασκευάσει γενετικά ποντίκια με την παραλλαγή στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα GIP, παρόμοια με την ανθρώπινη έκδοση. Διαπίστωσε ότι τα θηλυκά ποντίκια με την παραλλαγή ήταν πιο αδύνατα με μια τυπική δίαιτα ποντικών από τα θηλυκά ποντίκια χωρίς αυτήν.
Τα αρσενικά ποντίκια με την παραλλαγή του γονιδίου είχαν περίπου το ίδιο βάρος με αυτά που δεν την είχαν όταν κατανάλωναν μια κανονική διατροφή. Αλλά η παραλλαγή του γονιδίου τα προστάτευε από την αύξηση βάρους όταν ταΐζονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά, που προκαλεί παχυσαρκία.
Eικόνες βήτα κυττάρων που παράγουν ινσουλίνη και δείχνουν τους υποδοχείς GIP λόγω της παραλλαγής Q354 (πράσινο), το δίκτυο Golgi (ματζέντα) και τον πυρήνα (μπλε). Αριστερά: Οι υποδοχείς GIP εντοπίζονται στην μεμβράνη που περιβάλλει το κύτταρο. Δεξιά: Αφού ο υποδοχέας δεσμεύσει την ορμόνη GIP, μετακινείται μέσα στο κύτταρο στο δίκτυο Golgi. Credit: Molecular Metabolism
«Διαπιστώσαμε ότι μια αλλαγή σε ένα αμινοξύ στο γονίδιο του υποδοχέα GIP επηρέασε ολόκληρο το σώμα όσον αφορά το βάρος», είπε η Yammine. Τα ποντίκια με την παραλλαγή αυτή ήταν πιο ευαίσθητα στην ορμόνη GIP που ενεργοποιεί την απελευθέρωση ινσουλίνης, η οποία ελέγχει τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα και βοηθά το σώμα να μετατρέψει την τροφή σε ενέργεια.
Οι ερευνητές συνέκριναν τι συνέβη σε κύτταρα ποντικιού με και χωρίς την παραλλαγή όταν εκτέθηκαν σε γλυκόζη ή την ορμόνη GIP. Τα παγκρεατικά κύτταρα από ποντίκια με τη γενετική παραλλαγή παρήγαγαν περισσότερη ινσουλίνη ως απόκριση τόσο στη γλυκόζη όσο και στην ορμόνη GIP, γεγονός που μπορεί να εξηγήσει γιατί ήταν καλύτερα στην επεξεργασία της γλυκόζης.
«Το ενδιαφέρον για αυτούς τους υποδοχείς είναι ότι η θέση τους στο κύτταρο έχει μεγάλο αντίκτυπο στον τρόπο με τον οποίο σηματοδοτούν τη δραστηριότητά τους», είπε ο McGraw. Εξήγησε πως όταν η ορμόνη GIP συνδέεται με τον υποδοχέα, ο υποδοχέας μετακινείται από την επιφάνεια του κυττάρου προς το εσωτερικό του κυττάρου. Όταν η GIP φύγει τελικά από τον υποδοχέα, ο υποδοχέας επιστρέφει στην επιφάνεια του κυττάρου.
Η ερευνητική ομάδα διαπίστωσε ότι η παραλλαγή του υποδοχέα GIP παραμένει μέσα στο κυτταρικό διαμέρισμα τέσσερις φορές περισσότερο από τον τυπικό υποδοχέα. Ο McGraw πρότεινε ότι αυτό μπορεί να επιτρέψει στον υποδοχέα να στείλει περισσότερα μηνύματα στον μηχανισμό μέσα στα κύτταρα, κάτι που βοηθά στην πιο αποτελεσματική επεξεργασία της ζάχαρης.
Χρειάζεται περισσότερη έρευνα για να επιβεβαιωθούν οι επιπτώσεις αυτής της παραλλαγής στη συμπεριφορά του υποδοχέα. Οι ερευνητές θέλουν επίσης να μάθουν εάν υπάρχουν διαφορές στη συμπεριφορά του υποδοχέα σε άλλους τύπους κυττάρων, όπως τα εγκεφαλικά κύτταρα, που παίζουν καθοριστικό ρόλο στη ρύθμιση της πείνας.
Πρόσφατα, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε φάρμακα απώλειας βάρους που μιμούνται τις φυσικές ορμόνες στο σώμα και αλληλεπιδρούν με υποδοχείς όπως το GIP, συμπεριλαμβανομένης της σεμαγλουτίδης (Wegovy) και της τιρζεπατίδης (Zepbound). Αυτό έχει αυξήσει το ενδιαφέρον για μελέτες γύρω από τον υποδοχέα GIP και την παχυσαρκία.
Η εργασία δείχνει ότι η κίνηση του υποδοχέα από την επιφάνεια του κυττάρου προς το εσωτερικό είναι ένας σημαντικός παράγοντας στον έλεγχο του μεταβολισμού. Επομένως, τα φάρμακα που ρυθμίζουν τη θέση και τη συμπεριφορά του υποδοχέα GIP θα μπορούσαν να προσφέρουν μια σημαντική νέα οδό για την καταπολέμηση της παχυσαρκίας.
Στο μεταξύ, ο McGraw σημείωσε ότι είναι απαραίτητο να κατανοήσουμε πώς ανταποκρίνονται τα άτομα με διαφορετικές γενετικές παραλλαγές στον υποδοχέα GIP στα διαθέσιμα φάρμακα απώλειας βάρους. «Μια καλύτερη εκτίμηση του τρόπου με τον οποίο διαφορετικές παραλλαγές υποδοχέων επηρεάζουν το μεταβολισμό θα μπορούσε να επιτρέψει μια ιατρική προσέγγιση ακριβείας -αντιστοίχιση ενός συγκεκριμένου φαρμάκου με μια γενετική παραλλαγή- για την απώλεια βάρους», είπε.
Περισσότερες πληροφορίες: Lucie Yammine et al, Spatiotemporal regulation of GIPR signaling impacts glucose homeostasis as revealed in studies of a common GIPR variant, Molecular Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.molmet.2023.101831.
