Των Rebecca Zhangqiuzi Fan και Kim Tieu, The Conversation.
Το 1817, ένας Βρετανός γιατρός ονόματι Τζέιμς Πάρκινσον δημοσίευσε ένα δοκίμιο για την παράλυση, περιγράφοντας για πρώτη φορά περιπτώσεις νευροεκφυλιστικής διαταραχής που τώρα είναι γνωστή ως νόσος του Πάρκινσον. Σήμερα, η νόσος του Πάρκινσον είναι η δεύτερη πιο κοινή νευροεκφυλιστική νόσος στις ΗΠΑ και επηρεάζει περίπου 1 εκατομμύριο Αμερικανούς και πάνω από 10 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως.
Το τρέμουλο στους ασθενείς με τη νόσο είναι αποτέλεσμα νεκρών εγκεφαλικών κυττάρων που ελέγχουν την κίνηση. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν διαθέσιμες θεραπείες που να μπορούν να σταματήσουν ή να επιβραδύνουν τον θάνατο αυτών των κυττάρων.
Είμαστε ερευνητές που μελετούν τη νόσο Πάρκινσον. Για πάνω από μια δεκαετία, το εργαστήριό μας διερευνά τον ρόλο που διαδραματίζουν τα μιτοχόνδρια -οι ηλεκτρικές εστίες των κυψελών καυσίμου- στη νόσο του Πάρκινσον. Η έρευνά μας έχει εντοπίσει μια βασική πρωτεΐνη που θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέες θεραπείες για τη νόσο του Πάρκινσον και άλλες παθήσεις του εγκεφάλου.
Μιτοχονδριακή δυναμική και νευροεκφυλισμός
Σε αντίθεση με τους πραγματικούς σταθμούς ηλεκτροπαραγωγής, οι οποίοι καθορίζονται σε μέγεθος και θέση, τα μιτοχόνδρια είναι μάλλον δυναμικά. Αλλάζουν συνεχώς σε μέγεθος, αριθμό και θέση, ταξιδεύοντας μεταξύ πολλών διαφορετικών τμημάτων των κυττάρων για να ανταποκριθούν σε διαφορετικές απαιτήσεις. Αυτές οι μιτοχονδριακές δυναμικές είναι ζωτικής σημασίας όχι μόνο για τη λειτουργία των μιτοχονδρίων αλλά και για την υγεία των κυττάρων συνολικά.
Ένα κύτταρο είναι σαν ένα εργοστάσιο. Πολλά τμήματα πρέπει να συνεργάζονται απρόσκοπτα για ομαλή λειτουργία. Επειδή πολλές σημαντικές διεργασίες διασυνδέονται, η εξασθενημένη μιτοχονδριακή δυναμική θα μπορούσε να προκαλέσει ένα φαινόμενο ντόμινο σε όλα τα τμήματα και αντίστροφα. Η συλλογική δυσλειτουργία σε διαφορετικά μέρη του κυττάρου οδηγεί τελικά σε κυτταρικό θάνατο.
Αναδυόμενες μελέτες έχουν συνδέσει τις ανισορροπίες στις μιτοχονδριακές διεργασίες με διάφορες νευροεκφυλιστικές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένης της νόσου Πάρκινσον. Σε πολλές νευροεκφυλιστικές διαταραχές, ορισμένοι παράγοντες που σχετίζονται με την ασθένεια, όπως οι τοξικές πρωτεΐνες και οι περιβαλλοντικές νευροτοξίνες, διαταράσσουν την αρμονία της μιτοχονδριακής σύντηξης και διαίρεσης.
Η εξασθενημένη μιτοχονδριακή δυναμική καταστρέφει επίσης τις διαδικασίες καθαρισμού και ανακύκλωσης των αποβλήτων του κυττάρου, οδηγώντας σε μια συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνών που σχηματίζουν επιβλαβή συσσωματώματα μέσα στο κύτταρο. Στη νόσο Πάρκινσον, η παρουσία αυτών των τοξικών πρωτεϊνικών συσσωματωμάτων είναι χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου.
Στόχευση μιτοχονδρίων για τη θεραπεία της νόσου Πάρκινσον
Η ομάδα μας υπέθεσε ότι η αποκατάσταση της μιτοχονδριακής λειτουργίας μέσω του χειρισμού της δικής της δυναμικής θα μπορούσε να προστατεύσει από τη νευρωνική δυσλειτουργία και τον κυτταρικό θάνατο.
Σε μια προσπάθεια να αποκαταστήσουμε τη μιτοχονδριακή λειτουργία στη νόσο Πάρκινσον, στοχεύσαμε μια βασική πρωτεΐνη που ελέγχει τη μιτοχονδριακή δυναμική που ονομάζεται Drp1 (πρωτεΐνη 1 που σχετίζεται με τη δυναμίνη). Φυσικά άφθονη στα κύτταρα, αυτή η πρωτεΐνη ταξιδεύει στα μιτοχόνδρια όταν αυτά χωρίζονται σε μικρότερα μεγέθη για υψηλότερη κινητικότητα και ποιοτικό έλεγχο. Ωστόσο, η υπερβολική δραστηριότητα της Drp1 προκαλεί υπερβολική διαίρεση, οδηγώντας σε κατακερματισμένα μιτοχόνδρια με μειωμένη λειτουργία.
Χρησιμοποιώντας διαφορετικά εργαστηριακά μοντέλα της νόσου Πάρκινσον, συμπεριλαμβανομένων των καλλιεργειών νευρωνικών κυττάρων και μοντέλων αρουραίου και ποντικών, διαπιστώσαμε ότι η παρουσία περιβαλλοντικών τοξινών και τοξικών πρωτεϊνών που συνδέονται με τη νόσο Πάρκινσον προκαλούν κατακερματισμό και δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων. Η παρουσία τους συνέπεσε επίσης με τη συσσώρευση των ίδιων τοξικών πρωτεϊνών, επιδεινώνοντας την υγεία των νευρωνικών κυττάρων μέχρι που τελικά άρχισαν να πεθαίνουν.
Παρατηρήσαμε επίσης αλλαγές συμπεριφοράς σε αρουραίους που μείωσαν τις κινήσεις τους. Με τη μείωση της δραστηριότητας της Drp1, ωστόσο, μπορέσαμε να επαναφέρουμε τα μιτοχόνδρια στη φυσιολογική τους δραστηριότητα και λειτουργία. Οι νευρώνες προστατεύτηκαν από ασθένειες και ήταν σε θέση να συνεχίσουν να λειτουργούν.
Στη μελέτη μας του 2024, βρήκαμε ένα επιπλέον όφελος από τη στόχευση του Drp1. Εκθέσαμε νευρωνικά κύτταρα σε μαγγάνιο, ένα βαρύ μέταλλο που συνδέεται με νευροεκφυλισμό και αυξημένο κίνδυνο παρκινσονισμού. Παραδόξως, διαπιστώσαμε ότι το μαγγάνιο ήταν πιο επιβλαβές για το σύστημα ανακύκλωσης των αποβλήτων του κυττάρου παρά για τα μιτοχόνδριά του, προκαλώντας συσσώρευση τοξικών πρωτεϊνών πριν τα μιτοχόνδρια γίνουν δυσλειτουργικά. Η αναστολή της Drp1, ωστόσο, οδήγησε το σύστημα ανακύκλωσης απορριμμάτων ξανά σε δράση, καθαρίζοντας τις τοξικές πρωτεΐνες παρά την παρουσία μαγγανίου.
Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι η αναστολή της Drp1 από περισσότερα από ένα μονοπάτια θα μπορούσε να προστατεύσει τα κύτταρα από τον εκφυλισμό. Τώρα, έχουμε εντοπίσει ορισμένες ενώσεις εγκεκριμένες από τον FDA που στοχεύουν το Drp1 και τις δοκιμάζουμε ως πιθανές θεραπείες για τη νόσο Πάρκινσον.
