Της Melanie R. McReynolds, The Conversation.
Η γήρανση είναι μια βιολογική διαδικασία που κανείς δεν μπορεί να αποφύγει. Στην ιδανική περίπτωση, η γήρανση θα πρέπει να είναι μια στιγμή για να χαλαρώσετε και να απολαύσετε τους καρπούς της εργασίας σας, αλλά έχει μια πιο σκοτεινή πλευρά: συνδέεται με ασθένειες.
Κάθε δευτερόλεπτο, τα κύτταρά μας εκτελούν δισεκατομμύρια βιοχημικές αντιδράσεις που τροφοδοτούν βασικές λειτουργίες για τη ζωή, σχηματίζοντας ένα εξαιρετικά διασυνδεδεμένο μεταβολικό δίκτυο. Αυτό το δίκτυο επιτρέπει στα κύτταρα να αναπτυχθούν, να πολλαπλασιαστούν και να επιδιορθωθούν. Η διακοπή αυτών των λειτουργιών μπορεί να επιταχύνει τη διαδικασία γήρανσης.
Αλλά η γήρανση προκαλεί th μεταβολική πτώση ή η μεταβολική διαταραχή επιταχύνει τη γήρανση; Ή και τα δύο; Για να απαντήσετε σε αυτήν την ερώτηση -η κότα έκανε το αυτό ή το αυγό την κότα- πρέπει πρώτα να καταλάβετε πώς διασπώνται οι μεταβολικές διεργασίες κατά τη γήρανση και τις ασθένειες.
Σχέση μεταβολισμού και γήρανσης
Η γήρανση είναι ο σημαντικότερος παράγοντας κινδύνου για πολλές από τις πιο κοινές ασθένειες, όπως ο διαβήτης, ο καρκίνος, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές. Ένας βασικός παράγοντας πίσω από την εμφάνιση αυτών των προβλημάτων υγείας είναι η διαταραχή της κυτταρικής και μεταβολικής ομοιόστασης ή ισορροπίας.
Η διατάραξη της ομοιόστασης αποσταθεροποιεί το εσωτερικό περιβάλλον του σώματος, οδηγώντας σε ανισορροπίες που μπορεί να προκαλέσουν μια σειρά από προβλήματα υγείας, συμπεριλαμβανομένων μεταβολικών διαταραχών, χρόνιων ασθενειών και μειωμένων κυτταρικών λειτουργιών που συμβάλλουν στη γήρανση και άλλες σοβαρές παθήσεις.
Ο διαταραγμένος μεταβολισμός συνδέεται με πολλά χαρακτηριστικά της γήρανσης των κυττάρων, όπως η βράχυνση των τελομερών, που είναι βλάβη στα προστατευτικά άκρα των χρωμοσωμάτων και η γονιδιωματική αστάθεια, η τάση για σχηματισμό γενετικών μεταλλάξεων.
Ένας δυσλειτουργικός μεταβολισμός συνδέεται επίσης με τα κακώς λειτουργικά μιτοχόνδρια και την κυτταρική γήρανση -όταν τα κύτταρα σταματούν να διαιρούνται- τις ανισορροπίες στα μικρόβια του εντέρου και η μειωμένη ικανότητα των κυττάρων να ανιχνεύουν και να ανταποκρίνονται στα διαφορετικά θρεπτικά συστατικά.
Οι νευρολογικές διαταραχές, όπως η νόσος Αλτσχάιμερ, είναι πρωταρχικά παραδείγματα καταστάσεων που σχετίζονται με την ηλικία με ισχυρή σχέση μεταξύ του απορυθμισμένου μεταβολισμού και της λειτουργικής έκπτωσης.
Για παράδειγμα, η ερευνητική μου ομάδα ανακάλυψε προηγουμένως ότι στα γερασμένα ποντίκια, η ικανότητα των κυττάρων του μυελού των οστών να παράγουν, να αποθηκεύουν και να χρησιμοποιούν ενέργεια καταστέλλεται λόγω της αυξημένης δραστηριότητας μιας πρωτεΐνης που ρυθμίζει τη φλεγμονή. Αυτή η κατάσταση έλλειψης ενέργειας οδηγεί σε αύξηση της φλεγμονής που επιδεινώνεται από την εξάρτηση των γηρασμένων κυττάρων στη γλυκόζη ως την κύρια πηγή καυσίμου τους.
Η πειραματική αναστολή αυτής της πρωτεΐνης στα κύτταρα του μυελού των οστών γhρασμένων ποντικών, αναζωογονεί την ικανότητα των κυττάρων να παράγουν ενέργεια, μειώνει τη φλεγμονή και βελτιώνει την πλαστικότητα μιας περιοχής του εγκεφάλου που εμπλέκεται στη μνήμη. Αυτό το εύρημα υποδηλώνει ότι εν μέρει η γνωστική γήρανση θα μπορούσε να αντιστραφεί με τον επαναπρογραμματισμό του μεταβολισμού της γλυκόζης των κυττάρων του μυελού των οστών για την αποκατάσταση των λειτουργιών του ανοσοποιητικού.
Επαναχρησιμοποίηση φαρμάκων για τη θεραπεία του Αλτσχάιμερ
Στην πρόσφατα δημοσιευμένη έρευνά μας, η ομάδα μου και εγώ ανακαλύψαμε μια νέα σύνδεση μεταξύ του διαταραγμένου μεταβολισμού της γλυκόζης και της νευροεκφυλιστικής νόσου. Αυτό μας οδήγησε να εντοπίσουμε ένα φάρμακο που αρχικά σχεδιάστηκε για τον καρκίνο και το οποίο θα μπορούσε ενδεχομένως να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ.
Εστιάσαμε σε ένα ένζυμο που ονομάζεται IDO1 που παίζει κρίσιμο ρόλο στο πρώτο βήμα της διάσπασης του αμινοξέος τρυπτοφάνη. Αυτή η οδός παράγει μια βασική ένωση που ονομάζεται κυνουρενίνη, η οποία τροφοδοτεί πρόσθετες οδούς ενέργειας και φλεγμονώδεις αποκρίσεις. Ωστόσο, η υπερβολική κυνουρενίνη μπορεί να έχει επιζήμια αποτελέσματα, συμπεριλαμβανομένης της αύξησης του κινδύνου εμφάνισης Αλτσχάιμερ.
Βρήκαμε ότι η αναστολή του IDO1 μπορεί να ανακτήσει τη μνήμη και τη λειτουργία του εγκεφάλου σε μια σειρά προκλινικών μοντέλων, συμπεριλαμβανομένων των κυτταροκαλλιεργειών και των ποντικών. Για να καταλάβουμε το γιατί, εξετάσαμε τον μεταβολισμό των εγκεφαλικών κυττάρων. Ο εγκέφαλος είναι ένας από τους πιο εξαρτώμενους από τη γλυκόζη ιστούς του σώματος. Η αδυναμία σωστής χρήσης της γλυκόζης για την τροφοδοσία κρίσιμων εγκεφαλικών διεργασιών μπορεί να οδηγήσει σε μεταβολική και γνωστική έκπτωση.
Τα υψηλά επίπεδα IDO1 μειώνουν το μεταβολισμό της γλυκόζης παράγοντας περίσσεια κυνουρενίνης. Έτσι, οι αναστολείς IDO1 αρχικά σχεδιασμένοι για τη θεραπεία καρκίνων όπως το μελάνωμα, η λευχαιμία και ο καρκίνος του μαστού- θα μπορούσαν να επαναχρησιμοποιηθούν για τη μείωση της κυνουρενίνης και τη βελτίωση της λειτουργίας του εγκεφάλου.
Χρησιμοποιώντας μια σειρά εργαστηριακών μοντέλων, συμπεριλαμβανομένων ποντικών και κυττάρων από ασθενείς με Αλτσχάιμερ, ανακαλύψαμε ότι οι αναστολείς IDO1 μπορούν να αποκαταστήσουν το μεταβολισμό της γλυκόζης στα εγκεφαλικά κύτταρα. Επιπλέον, καταφέραμε να αποκαταστήσουμε το μεταβολισμό της γλυκόζης σε ποντίκια με συσσώρευση αμυλοειδούς και ταυ -μη φυσιολογικές πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε πολλές νευροεκφυλιστικές διαταραχές- μπλοκάροντας το IDO1. Πιστεύουμε ότι η επαναχρησιμοποίηση αυτών των αναστολέων θα μπορούσε να είναι ευεργετική σε διάφορους νευρώνες εκφυλιστικές διαταραχές.
Προώθηση υγιέστερης γνωστικής γήρανσης
Οι επιπτώσεις των νευρολογικών διαταραχών και της μεταβολικής μείωσης βαραίνουν πολύ τα άτομα, τις οικογένειες και την οικονομία. Ενώ πολλοί επιστήμονες έχουν επικεντρωθεί στη στόχευση των επιπτώσεων αυτών των ασθενειών, όπως η διαχείριση των συμπτωμάτων και η επιβράδυνση της εξέλιξης, η έγκαιρη θεραπεία αυτών των ασθενειών μπορεί να βελτιώσει τη γνωστική λειτουργία με τη γήρανση. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι η στόχευση του μεταβολισμού έχει τη δυνατότητα όχι μόνο να επιβραδύνει τη νευρολογική πτώση αλλά και να αναστρέψει την εξέλιξη νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως το Αλτσχάιμερ, το Πάρκινσον και η άνοια.
Η ανακάλυψη νέων γνώσεων στη διασταύρωση του στρες, του μεταβολισμού και της γήρανσης μπορεί να ανοίξει το δρόμο για πιο υγιή γήρανση. Περισσότερες έρευνες μπορούν να βελτιώσουν την κατανόησή μας για το πώς ο μεταβολισμός επηρεάζει τις αντιδράσεις στο στρες και την κυτταρική ισορροπία σε όλη τη ζωή.
