Η κυστική ίνωση είναι μια χρόνια ασθένεια στην οποία ελαττώματα στο κανάλι CFTR (ρυθμιστής διαμεμβρανικής αγωγιμότητας κυστικής ίνωσης) προκαλούν συσσώρευση βλέννας στους πνεύμονες, τους αεραγωγούς και το πεπτικό σύστημα, οδηγώντας σε επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις. Ο μέσος όρος ζωής των ασθενών είναι περίπου τα 50 χρόνια. Περισσότερες ανακαλύψεις για το πώς η ασθένεια επηρεάζει το ανοσοποιητικό σύστημα είναι το κλειδί για τη φροντίδα των ασθενών.
Το 1989 ανακαλύφθηκε το γονίδιο που προκαλεί την κυστική ίνωση μαζί με την επικρατούσα μετάλλαξή του. Στο Τορόντο, ο γενετιστής Lap-Chee Tsui, συνεργαζόμενος με τον βιοχημικό Jack Riordan και τον γιατρό και γενετιστή Francis Collins, ο οποίος τότε ήταν στο Πανεπιστήμιο του Michigan, σχεδίασαν μια στρατηγική για να βρουν όχι μόνο το γονίδιο αλλά και τη μετάλλαξη που προκαλεί την κυστική ίνωση.
Η κυστική ίνωση επηρεάζει τη ρευστότητα των εκκρίσεων από τους πνεύμονες, το πάγκρεας, το συκώτι, τους ιδρωτοποιούς αδένες και άλλα όργανα, καθιστώντας τα πιο παχιά και πιο κολλώδη -οι ιδρωτοποιοί αδένες σε ασθενείς με κυστική ίνωση δεν είναι σε θέση να επαναπορροφήσουν τα άλατα κατά την εφίδρωση. Το γενετικό ελάττωμα οφείλεται σε ένα μόνο γονίδιο.
Ο Tsui είχε ανακαλύψει ότι ένα τμήμα του χρωμοσώματος 7 έφερε το μεταλλαγμένο γονίδιο στους ασθενείς. Η αλληλουχία αυτού του DNA τους επέτρεψε στη συνέχεια να συναγάγουν ένα γονιδιακό προϊόν από τα κύτταρα των ιδρωτοποιών αδένων των ασθενών. Τελικά οι Tsui, Riordan και Collins συνήγαγαν μια μοναδική πρωτεΐνη που αποτελείται από 1.479 αμινοξέα. Όταν η κανονική αλληλουχία αμινοξέων πρωτεΐνης συγκρίθηκε με την αλληλουχία της κυστικής ίνωσης, ένα μόνο αμινοξύ γνωστό ως φαινυλαλανίνη έλειπε από τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη. Είχαν ανακαλύψει τη σημαντική μετάλλαξη που επηρεάζει περίπου το 70% των ασθενών με κυστική ίνωση.
Σήμερα έχει κατανοηθεί ο μηχανισμό του πώς λειτουργεί η πρωτεΐνη ως κανάλι που επιτρέπει στα ιόντα χλωρίου να φύγουν από τα κύτταρα. Αυτά τα ιόντα χλωρίου είναι που επιτρέπουν στην επιφάνεια των πνευμόνων, του παγκρέατος, των ιδρωτοποιών αδένων και του ήπατος, καθώς και των νεφρών και της ανδρικής αναπαραγωγικής οδού, να παραμείνουν με υγρό και να μην φράξουν.
Θεραπευτικές ανακαλύψεις
Μια σημαντική ανακάλυψη ήταν η ανάπτυξη φαρμάκων για τη θεραπεία της κυστικής ίνωσης. Αυτά είχαν δραματική επίδραση, διπλασιάζοντας το προσδόκιμο ζωής των ασθενών. Δύο είδη φαρμάκων είναι διαθέσιμα. Αυτά είναι γνωστά ως ενισχυτές και διορθωτές.
Οι ενισχυτές βοηθούν την πρωτεΐνη της κυστικής ίνωσης να διατηρεί ένα κανάλι για τα ιόντα χλωρίου που βοηθούν στη διατήρηση της επιφάνειας των πνευμόνων και άλλων οργάνων λουσμένη σε υγρό. Οι διορθωτές σταθεροποιούν την εύθραυστη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη. Η ενισχυμένη σταθερότητα επιτρέπει σε αρκετή πρωτεΐνη να παρακάμψει τον μηχανισμό ποιοτικού ελέγχου που διαφορετικά θα στόχευε τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη για αποικοδόμηση σε ένα από τα συστήματα απορριμμάτων του κυττάρου.
Είναι αξιοσημείωτο ότι το γονίδιο που προκαλεί την κυστική ίνωση ανακαλύφθηκε χωρίς γνώση του πώς η πρωτεΐνη λειτουργούσε στα κύτταρα. Επιπλέον, η ανακάλυψη των φαρμάκων έγινε χωρίς να είναι γνωστό πώς ακριβώς λειτουργούσαν.
Ο ψευδάργυρος
Οι ασθενείς έχουν μια υπερφλεγμονώδη κατάσταση στους αεραγωγούς τους και είναι πολύ ευαίσθητοι σε βακτηριακές λοιμώξεις, αλλά η συχνή θεραπεία με αντιβιοτικά μπορεί να οδηγήσει σε λοιμώξεις ανθεκτικές στα αντιβιοτικά. Οι τρέχουσες θεραπείες μπορούν να αποκαταστήσουν πολλές πτυχές της λειτουργίας του CFTR, αλλά δεν αποτρέπουν τις πνευμονικές λοιμώξεις, επομένως υπάρχει ανάγκη αποκατάστασης των λειτουργιών του ανοσοποιητικού.
Ερευνητές του Πανεπιστημίου του Κουίνσλαντ εντόπισαν τώρα μια ευκαιρία μείωσης των λοιμώξεων σε άτομα που ζουν με κυστική ίνωση. Ο καθηγητής Matt Sweet και οι συνεργάτες του από το Ινστιτούτο Μοριακής Βιοεπιστήμης ανακάλυψαν ένα σφάλμα στη λειτουργία εξόντωσης των βακτηρίων από τα ανοσοκύτταρα σε άτομα άτομα με κυστική ίνωση και έναν πιθανό τρόπο να το ξεπεράσουν. Τα κύτταρα του ανοσοποιητικού που ονομάζονται μακροφάγα είναι ελαττωματικά σε μια οδό ψευδαργύρου που χρησιμοποιεί το σώμα για να σκοτώσει τα βακτήρια. Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Proceedings of the National Academy of Sciences.
Ένας τρόπος με τον οποίο τα μακροφάγα καταστρέφουν τα βακτήρια είναι η δηλητηρίασή τους με τοξικά επίπεδα μετάλλων όπως ο ψευδάργυρος. Το κανάλι ιόντων CFTR είναι ζωτικής σημασίας για την οδό ψευδαργύρου και επειδή δεν λειτουργεί σωστά σε ασθενείς με κυστική ινωση, μπορεί εν μέρει να εξηγήσει γιατί είναι πιο ευαίσθητοι στις βακτηριακές λοιμώξεις. Είναι σημαντικό ότι οι ερευνητές εντόπισαν επίσης μια πρωτεΐνη μεταφοράς ψευδαργύρου που μπορεί να αποκαταστήσει την ικανότητα των μακροφάγων να σκοτώνουν βακτήρια όταν η πρωτεΐνη CFTR δεν λειτουργεί. Ο στόχος των ερευνητών είναι να παραδώσουν αυτή την πρωτεΐνη μεταφοράς ψευδαργύρου στα μακροφάγα των ασθενών με την προσδοκία ότι θα επανενεργοποιηθεί η ανοσολογική τους απόκριση και θα μειώσει τις λοιμώξεις.
