Παρά τις πρόσφατες προόδους στην κατανόηση της βιολογίας της γήρανσης, το πεδίο παραμένει κατακερματισμένο λόγω της έλλειψης μιας κεντρικής οργανωτικής υπόθεσης.
Η γήρανση είναι μια περίπλοκη διαδικασία που έχει προβληματίσει εδώ και καιρό τους επιστήμονες. Η έννοια των «χαρακτηριστικών της γήρανσης» εισήχθη για να παρέχει ένα πλαίσιο για την κατανόηση των υποκείμενων μηχανισμών που συμβάλλουν στη διαδικασία της γήρανσης και τη συνακόλουθη μείωση της υγείας. Αρχικά προτάθηκε σε μια σημαντική εργασία από τους López-Otín et al. το 2013, το οποίο εντόπισε εννέα χαρακτηριστικά της γήρανσης. Αυτό το πλαίσιο αναθεωρήθηκε από τους ίδιους συγγραφείς το 2023 για να ενσωματώσει τρία επιπλέον χαρακτηριστικά, ανεβάζοντας το σύνολο σε 12. Αυτά τα χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν γονιδιωματική αστάθεια, φθορά τελομερών, επιγενετικές αλλοιώσεις, απώλεια πρωτεόστασης, ανεπάρκεια μακροαυτοφαγίας, απορυθμισμένη αίσθηση θρεπτικών ουσιών, μιτοχονδριακή δυσλειτουργία, κυτταρική γήρανση, εξάντληση βλαστοκυττάρων, αλλοιωμένη ενδοκυτταρική επικοινωνία και χρόνια φλεγμονή.
Μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Engineering προτείνει μια νέα θεωρία που ονομάζεται προγηραντικός μεταβολικός επαναπρογραμματισμός (PAMRP: pro-aging metabolic reprogramming), η οποία θα μπορούσε να αλλάξει την κατανόησή μας για τη γήρανση.
Η παραδοσιακή συζήτηση για τη γήρανση έχει επικεντρωθεί στο αν είναι μια προγραμματισμένη διαδικασία ή αποτέλεσμα στοχαστικών γεγονότων. Η θεωρία PAMRP συνδυάζει αυτές τις δύο προοπτικές. Υποδηλώνει ότι η γήρανση οφείλεται στον εκφυλιστικό μεταβολικό επαναπρογραμματισμό με την πάροδο του χρόνου. Αυτό περιλαμβάνει τόσο τη συσσώρευση υποστρωμάτων προ-γήρανσης (PAS) μέσω μεταβολικών αλλαγών όσο και την εμφάνιση παραγόντων γήρανσης (PATs). Ο συνδυασμός PAS και PAT οδηγεί σε μεταβολικό επαναπρογραμματισμό, ο οποίος με τη σειρά του προκαλεί κυτταρικό και γενετικό επαναπρογραμματισμό, με αποτέλεσμα τελικά τη διαδικασία γήρανσης.
Ο μεταβολισμός παίζει κρίσιμο ρόλο στη θεωρία PAMRP. Ο μεταβολισμός του ανθρώπινου σώματος είναι γενετικά προγραμματισμένος, αλλά μπορεί να επαναπρογραμματιστεί επιγενετικά για καλά ή κακά αποτελέσματα ανάλογα με το συγκεκριμένο πλαίσιο. Καθώς οι οργανισμοί γερνούν, υπάρχουν σημαντικές αλλαγές στις μεταβολικές οδούς εντός των κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των αλλαγών στην παραγωγή ενέργειας, στη χρήση των θρεπτικών ουσιών και στις διαδικασίες διαχείρισης αποβλήτων. Αυτές οι αλλαγές αρχικά χρησιμεύουν ως προσαρμοστικός μηχανισμός, αλλά μπορεί να γίνουν δυσπροσαρμοστικές με την πάροδο του χρόνου, συμβάλλοντας στη γήρανση. Η θεωρία κάνει επίσης διάκριση μεταξύ διαφορετικών τύπων μεταβολικού επαναπρογραμματισμού, όπως προσαρμοστικός και ανεπιθύμητος, και μεταξύ αναγεννητικών και εκφυλιστικών διεργασιών.
Η μελέτη παρέχει πολλές γραμμές αποδεικτικών στοιχείων για την υποστήριξη της θεωρίας PAMRP. Για παράδειγμα, η διατήρηση των βασικών μεταβολικών οδών μεταξύ των ειδών και η σχέση μεταξύ μεταβολισμού και παραγόντων που σχετίζονται με τη γήρανση, όπως η εντροπία και η μιτοχονδριακή λειτουργία. Ο θερμιδικός περιορισμός, ο οποίος είναι γνωστό ότι παρατείνει τη διάρκεια ζωής, θεωρείται επίσης ως απόδειξη καθώς ρυθμίζει βασικούς ελεγκτές του κυτταρικού μεταβολισμού.
Για παράδειγμα, ο βασικός μεταβολισμός παίζει σημαντικό ρόλο στη γήρανση, καθώς επηρεάζει άμεσα την ενεργειακή δαπάνη, τη σύνθεση του σώματος και τη συνολική μεταβολική υγεία. Με τη γήρανση, ο ρυθμός παραγωγής ενέργειας που καθοδηγείται από τον μέγιστο ρυθμό οξειδωτικής φωσφορυλίωσης, ή την οξειδωτική ικανότητα, μειώνεται. Η μείωση του μέγιστου ρυθμού οξειδωτικής φωσφορυλίωσης χρησιμεύει ως προστατευτικός μεταβολικός μηχανισμός για την ελαχιστοποίηση της παραγωγής και συσσώρευσης ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS) και άλλων μεταβολικών υποπροϊόντων που μπορούν να προκαλέσουν οξειδωτικό στρες, καταστρέφοντας κύτταρα και ιστούς με την πάροδο του χρόνου. Ένας χαμηλότερος βασικός μεταβολισμός προσφέρει οφέλη για την υγεία, όπως η εξοικονόμηση ενέργειας για συντήρηση και επισκευή και η επαγωγή hormesis που ενισχύει την ικανότητα του σώματος να αντιμετωπίζει το στρες.
Η θεωρία PAMRP έχει πιθανές επιπτώσεις στις παρεμβάσεις κατά της γήρανσης. Υποδηλώνει ότι η γήρανση θα μπορούσε να καθυστερήσει και ακόμη και να αναστραφεί. Οι ενώσεις που μιμούνται τα αποτελέσματα του θερμιδικού περιορισμού, γνωστά ως μιμητικά περιορισμού θερμίδων (CRMs), θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη στόχευση των μεταβολικών διεργασιών που εμπλέκονται στη γήρανση. Ωστόσο, απαιτείται περισσότερη έρευνα για την πλήρη κατανόηση και επικύρωση της θεωρίας, συμπεριλαμβανομένων κλινικών δοκιμών μεγάλης κλίμακας για τη δοκιμή της αποτελεσματικότητας των παρεμβάσεων κατά της γήρανσης στους ανθρώπους.
Η θεωρία PAMRP προσφέρει έναν νέο τρόπο εξέτασης της διαδικασίας γήρανσης και θα μπορούσε να ανοίξει το δρόμο για μελλοντικές έρευνες και παρεμβάσεις που στοχεύουν στην επιβράδυνση ή την αναστροφή της γήρανσης. Ενώ η θεωρία δείχνει πολλά υποσχόμενη, απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για να επιβεβαιωθεί η εγκυρότητά της και να διερευνηθεί το πλήρες δυναμικό της.
Περισσότερες πληροφορίες: Zhiguo Wang et al, Pro-Aging Metabolic Reprogramming: A Unified Theory of Aging, Engineering (2024). DOI: 10.1016/j.eng.2024.09.010.
