Εκατομμύρια άνθρωποι λαμβάνουν μετφορμίνη, ένα φάρμακο για τον διαβήτη τύπου 2 που μειώνει το σάκχαρο στο αίμα. Το «θαυματουργό φάρμακο» έχει επίσης αποδειχθεί ότι επιβραδύνει την ανάπτυξη του καρκίνου, βελτιώνει τα αποτελέσματα της νόσου COVID και μειώνει τη φλεγμονή. Αλλά μέχρι τώρα, οι επιστήμονες δεν ήταν σε θέση να προσδιορίσουν πώς ακριβώς λειτουργεί το φάρμακο.
Μια νέα μελέτη έδωσε άμεσες ενδείξεις σε ποντίκια ότι το φάρμακο μειώνει αναστρέψιμα την παροχή ενέργειας του κυττάρου παρεμβαίνοντας στα μιτοχόνδρια για να μειώσει τα επίπεδα γλυκόζης. Πιο συγκεκριμένα, η μετφορμίνη μπλοκάρει ένα συγκεκριμένο μέρος του μηχανισμού παραγωγής ενέργειας του κυττάρου που ονομάζεται μιτοχονδριακό σύμπλεγμα I. Με αυτόν τον τρόπο, το φάρμακο μπορεί να στοχεύσει κύτταρα που μπορεί να συμβάλλουν στην εξέλιξη της νόσου χωρίς να προκαλεί σημαντική βλάβη στα φυσιολογικά, υγιή κύτταρα.
Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Science Advances.
«Αυτή η έρευνα μας δίνει μια σαφέστερη κατανόηση του πώς λειτουργεί η μετφορμίνη», δήλωσε ο συγγραφέας Navdeep Chandel, καθηγητής Ιατρικής, το Northwestern University Feinberg School of Medicine. Ο πρώτη συγγραφέας της μελέτης είναι η Colleen Reczek, επίκουρη καθηγήτρια ιατρικής (πνευμονικής και εντατικής θεραπείας) στο Feinberg.
«Αυτή η έρευνα προάγει σημαντικά την κατανόησή μας για τον μηχανισμό δράσης της μετφορμίνης», είπε ο Chandel. «Ενώ εκατομμύρια άνθρωποι λαμβάνουν μετφορμίνη, η κατανόηση του ακριβούς μηχανισμού της ήταν ένα μυστήριο. Αυτή η μελέτη εξηγεί ότι η μετφορμίνη μειώνει το σάκχαρο στο αίμα παρεμβαίνοντας στα μιτοχόνδρια των κυττάρων».
Η μετφορμίνη χρησιμοποιείται ως θεραπεία του διαβήτη για περισσότερα από 60 χρόνια. Το σχετικά φθηνό φάρμακο, το οποίο προέρχεται από ενώσεις του φυτού της γαλλικής πασχαλιάς, είναι η πρώτη γραμμή άμυνας για πολλούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 παγκοσμίως, είπε ο Chandel. Στις ΗΠΑ, ορισμένοι ασθενείς το παίρνουν μαζί με άλλα φάρμακα, όπως νέα φάρμακα για τον διαβήτη και τα φάρμακα για την απώλεια βάρους -σεμαγλουτίδες όπως το Ozempic ή το Mounjaro.
Οι επιστήμονες έχουν πολλές θεωρίες σχετικά με την επίδραση της μετφορμίνης στα κύτταρα, αλλά οι θεωρίες συχνά βασίζονται σε έρευνες από διαφορετικά πεδία και έχουν παράσχει μόνο έμμεσα στοιχεία για να υποστηρίξουν υποθέσεις, είπε ο Chandel. «Κάθε χρόνο υπάρχει ένας νέος μηχανισμός, ένας νέος στόχος για τη μετφορμίνη, και τα επόμενα χρόνια οι άνθρωποι τα συζητούν και δεν καταλήγουν σε συναίνεση», είπε ο Chandel.
Επειδή η μετφορμίνη απαιτεί από έναν μεταφορέα να έχει πρόσβαση στο εσωτερικό των κυττάρων -όπου υπάρχουν τα μιτοχόνδρια- επηρεάζει μόνο λίγους κυτταρικούς τύπους, κυρίως στο έντερο, το ήπαρ και τα νεφρά. Για να ελέγξει τον ρόλο του μιτοχονδριακού συμπλέγματος I στη μείωση της γλυκόζης, η Reczek δημιούργησε ποντίκια γενετικά τροποποιημένα για να εκφράζουν ένα ένζυμο ζυμομύκητα (NDI1) που μιμείται το μιτοχονδριακό σύμπλεγμα I, αλλά είναι ανθεκτικό στην αναστολή της μετφορμίνης.
Συνέκριναν τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα σε ποντίκια με και χωρίς μετφορμίνη και με ή χωρίς την εκφρασμένη πρωτεΐνη NDI1. Τα επίπεδα γλυκόζης στους ποντικούς ελέγχου μειώθηκαν κατά τη χορήγηση μετφορμίνης. Τα ποντίκια που εκφράζουν NDI1 είχαν λιγότερη μείωση με τη μετφορμίνη στα επίπεδα γλυκόζης, υποδεικνύοντας ότι η μετφορμίνη στοχεύει στο μιτοχονδριακό σύμπλεγμα Ι για να μειώσει τα επίπεδα γλυκόζης.
Οι συγγραφείς είπαν: «Αποδεικνύουμε ότι η έκφραση της NDI1 μειώνει την ικανότητα της μετφορμίνης να ρίχνει τα επίπεδα γλυκόζης στο αίμα τόσο υπό συνθήκες τυπικής διατροφής και διατροφής όσο και με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά».
«Τα ποντίκια που εκφράζουν NDI1 δεν ήταν πλήρως ανθεκτικά στις επιδράσεις της στη μείωση της γλυκόζης, γεγονός που υποδηλώνει ότι η μετφορμίνη μπορεί επίσης να στοχεύει και άλλες οδούς σε κάποιο βαθμό, αλλά χρειάζεται περισσότερη έρευνα», είπε ο Chandel.
Προηγουμένως, η ομάδα του Chandel είχε χρησιμοποιήσει το NDI1 για να αποδείξει ότι η αντικαρκινική δράση της μετφορμίνης σε κύτταρα που εκφράζουν τον μεταφορέα της μετφορμίνης οφείλονταν επίσης στην αναστολή του μιτοχονδριακού συμπλέγματος Ι στα καρκινικά κύτταρα.
Επιπλέον, ένας από τους συν-συγγραφείς της τρέχουσας μελέτης, ο Δρ. Scott Budinger, επικεφαλής πνευμονικής και εντατικής θεραπείας στο τμήμα ιατρικής στο Feinberg, έχει δείξει στο παρελθόν με τον Chandel ότι η μετφορμίνη μπορεί να μειώσει τη φλεγμονή που προκαλείται από τη ρύπανση σε ποντίκια παρεμβαίνοντας στο μιτοχονδριακό σύμπλεγμα Ι.
«Πιστεύουμε ότι οι ποικίλες επιδράσεις που έχει η μετφορμίνη στη μείωση των επιπέδων γλυκόζης, στη μείωση της φλεγμονής και στις πιθανές αντικαρκινικές της επιδράσεις θα μπορούσαν, εν μέρει, να εξηγηθούν από την αναστολή του μιτοχονδριακού συμπλέγματος Ι», είπε ο Chandel. «Τελικά, άλλοι θα πρέπει να επιβεβαιώσουν την ιδέα μας για την αναστολή του μιτοχονδριακού συμπλέγματος Ι ως ενοποιητικό μηχανισμό για να εξηγήσουμε πώς η μετφορμίνη θα μπορούσε να βελτιώσει το διάστημα της υγείας στους ανθρώπους».
Περισσότερες πληροφορίες: Colleen Reczek et al, Metformin targets mitochondrial complex I to lower blood glucose levels, Science Advances (2024). DOI: 10.1126/sciadv.ads5466. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ads5466.
