Ένα μέρος του πληθυσμού των Ινουϊτών στη Γροιλανδία φέρει μια γενετική παραλλαγή που αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη τύπου 2 κατά δέκα φορές. Ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης ανακάλυψαν ότι το κλειδί για την αντιμετώπιση αυτού του ζητήματος βρίσκεται αποκλειστικά στους μύες τους. Δυστυχώς, τα υπάρχοντα φάρμακα είναι απίθανο να βοηθήσουν -και στην πραγματικότητα μπορεί να κάνουν περισσότερο κακό παρά καλό. Από την άλλη πλευρά, η μελέτη αποκαλύπτει ότι η σωματική άσκηση θα μπορούσε να έχει θετική επίδραση.
Ενώ ο διαβήτης ήταν ουσιαστικά άγνωστος στη Γροιλανδία τη δεκαετία του 1960, ο σημερινός επιπολασμός του εκεί είναι τώρα σχεδόν διπλάσιος από ό,τι στη Δανία. Μια ομάδα Γροιλανδών αντιμετωπίζει σημαντικά υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξει τη χρόνια νόσο. Συγκεκριμένα, αυτή η ομάδα κινδύνου αποτελείται από το 4% του πληθυσμού Inuit της Γροιλανδίας, όπως αποκάλυψε μια πληθυσμιακή μελέτη πριν από 10 χρόνια.
«Αυτό το 4% φέρει μια συγκεκριμένη μετάλλαξη στο γονίδιο TBC1D4, η οποία τους δίνει δεκαπλάσιο κίνδυνο για διαβήτη τύπου 2. Η παραλλαγή του γονιδίου τους καθιστά εξαιρετικά δυσανεκτικούς στη γλυκόζη -που σημαίνει πως όταν καταναλώνουν ζάχαρη, αγωνίζονται να τη βγάλουν από την κυκλοφορία του αίματος τους», εξηγεί ο καθηγητής Jørgen Wojtaszewski του Τμήματος Διατροφής, Άσκησης και Αθλητισμού του Πανεπιστημίου της Κοπεγχάγης.
Ο Wojtaszewski και μια ερευνητική ομάδα με διερεύνησαν τώρα πώς ακριβώς η παραλλαγή του γονιδίου επηρεάζει το σώμα. Οι μελέτες τους διεξήχθησαν σε μια ομάδα Γροιλανδικών φορέων της παραλλαγής, με τα αποτελέσματα να δημοσιεύονται τώρα στο Nature Metabolism.
«Μπορούμε να δούμε ότι τα άτομα με αυτή τη γενετική παραλλαγή έχουν μυϊκό σώμα ανθεκτικό στην ινσουλίνη. Αυτό σημαίνει ότι ο μυϊκός ιστός τους δεν ανταποκρίνεται επαρκώς στην ινσουλίνη, κάτι που είναι κρίσιμο, καθώς οι μύες ευθύνονται για το μεγαλύτερο μέρος της πρόσληψης σακχάρου από το σώμα. Κατά συνέπεια, αυτή η κατάσταση αυξάνει δραματικά τον κίνδυνο ανάπτυξης διαβήτη τύπου 2», λέει ο Wojtaszewski.
«Αυτό που είναι ιδιαίτερα μοναδικό είναι ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη είναι συνήθως παρούσα όχι μόνο στους μύες, αλλά και στο ήπαρ, τον λιπώδη ιστό και άλλα όργανα και κύτταρα. Αλλά για τους φορείς αυτής της παραλλαγής γονιδίου, η αντίσταση εντοπίζεται μόνο στους μύες, που είναι πρωτοφανές». Αυτό σημαίνει επίσης ότι οι φορείς της παραλλαγής δεν «αρρωσταίνουν», εφόσον το πάγκρεας τους μπορεί να απελευθερώσει αποτελεσματικά ινσουλίνη και τα άλλα όργανά τους διατηρούν φυσιολογική ευαισθησία στην ινσουλίνη. Σε αντίθεση με άλλες προδιαβητικές παθήσεις, αυτά τα άτομα δεν παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα σακχάρου στο αίμα νηστείας ή ινσουλίνης, ούτε δείκτες αυξημένου μακροχρόνιου σακχάρου στο αίμα. Και αυτό καθιστά ακόμη πιο δύσκολο για τους γιατρούς την ανίχνευση», εξηγεί ο Wojtaszewski.
Μια ώρα καθημερινής άσκησης βοηθάει
Σε μοριακό επίπεδο, η παραλλαγή του γονιδίου εμποδίζει τους φορείς να εκφράσουν την πρωτεΐνη TBC1D4 στον μυϊκό τους ιστό. Ως μέρος της μελέτης, οι ερευνητές εξέτασαν εάν η σωματική δραστηριότητα θα μπορούσε να αυξήσει την ευαισθησία στην ινσουλίνη στους μύες αυτού του τμήματος του πληθυσμού της Γροιλανδίας. Προηγούμενες μελέτες σε ζωικά μοντέλα είχαν δείξει ότι η παρουσία του TBC1D4 είναι ζωτικής σημασίας για να συμβεί αυτό. Η υπόθεση ήταν ότι η άσκηση μπορεί να μην λειτουργήσει για τη συγκεκριμένη ομάδα.
«Αποδεικνύεται ότι ακόμη και μία μόνο προπόνηση που περιλαμβάνει μία ώρα μέτριας φυσικής δραστηριότητας αυξάνει την ευαισθησία στην ινσουλίνη στους μύες στα άτομα που φέρουν την γονιδιακή παραλλαγή -αν και το αποτέλεσμα δεν είναι τόσο έντονο όσο σε μη φορείς. Αυτό υποδηλώνει ότι η χρήση των μυών μέσω της φυσικής δραστηριότητας μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο διαβήτη τύπου 2 σε φορείς γονιδιακής παραλλαγής», λέει ο Wojtaszewski.
Και προσθέτει: «Οι άνθρωποι με αυτήν την παραλλαγή γονιδίου αποτελούν ένα σχετικά μεγάλο μέρος του πληθυσμού για εκατοντάδες χρόνια και θα συνεχίσουν να το κάνουν για τις επόμενες γενιές. Τώρα μπορούμε να τους συμβουλεύσουμε για το πώς να αποτρέψουν τον διαβήτη -συγκεκριμένα μέσω της σωματικής δραστηριότητας. Η πρόκληση με τη θεραπεία της χρήσης συμβατικών φαρμάκων για τον διαβήτη είναι ότι αυτά τα φάρμακα δεν αυξάνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη στους μύες, αλλά χρησιμεύουν κυρίως στη μείωση της παραγωγής σακχάρου στο ήπαρ, η οποία στη συνέχεια μειώνει τα συνολικά επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Ωστόσο, δεδομένου ότι οι φορείς της παραλλαγής δεν έχουν αυξημένα επίπεδα σακχάρου στο αίμα όταν δεν τρώτε, μια τέτοια θεραπεία ενέχει σημαντικό κίνδυνο να προκαλέσει επικίνδυνα χαμηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα».
Προηγούμενες πληθυσμιακές μελέτες στη Γροιλανδία έδωσαν πληροφορίες για τη γενετική σύνθεση σε λιγότερο από το 10% του πληθυσμού. Ως εκ τούτου, περιμένει πολλή δουλειά για να μπορέσει να γίνει διαθέσιμη η γενετική πληροφορία για ολόκληρο τον πληθυσμό. Τέτοιες πληροφορίες θα μπορούν να βοηθήσουν στην εξατομίκευση των συμβουλών για μεμονωμένους φορείς παραλλαγής γονιδίων.
«Ωστόσο, η εικόνα που αποκτήσαμε για την ανθρώπινη βιολογία συνδυάζοντας δεδομένα από αυτές τις πληθυσμιακές μελέτες με την παρακολούθηση της έρευνας είναι πραγματικά αξιοσημείωτη. Αυτή η νέα κατανόηση προσφέρει ελπίδα ότι, στο μέλλον, μπορεί να δούμε έναν νέο τύπο φαρμάκου για τον «συνηθισμένο» διαβήτη τύπου 2», λέει ο Wojtaszewski.
Παρόλο που η πρωτεΐνη TBC1D4 εκφράζεται κανονικά σε άτομα με διαβήτη τύπου 2 που δεν φέρουν την παραλλαγή του γονιδίου, η ρύθμιση της δραστηριότητάς της είναι μειωμένη.
«Γνωρίζουμε ότι ένα συγκεκριμένο ένζυμο, που ενεργοποιείται κατά τη διάρκεια της φυσικής δραστηριότητας, επηρεάζει θετικά τη δραστηριότητα του TBC1D4. Η φαρμακευτική βιομηχανία εργάζεται ήδη για να εντοπίσει μόρια που μπορούν να ενεργοποιήσουν αυτό το ένζυμο για να ρυθμίσουν τη δραστηριότητα του TBC1D4 και με αυτόν τον τρόπο να ενισχύσουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη», καταλήγει ο Wojtaszewski.
Περισσότερες πληροφορίες: Jonas M. Kristensen et al, Skeletal muscle from TBC1D4 p.Arg684Ter variant carriers is severely insulin resistant but exhibits normal metabolic responses during exercise, Nature Metabolism (2024). DOI: 10.1038/s42255-024-01153-1.
