Η ντοπαμίνη είναι ένας βασικός νευροδιαβιβαστής που είναι γνωστό ότι ρυθμίζει τα κίνητρα και την ενίσχυση της μάθησης. Ενώ ο ρόλος της ντοπαμίνης σε αυτές τις διαδικασίες που σχετίζονται με την ανταμοιβή είναι καλά εδραιωμένος, οι μηχανισμοί σε επίπεδο κυτταρικού και νευρικού κυκλώματος που υποστηρίζουν τη συμμετοχή της σε αυτές τις διαδικασίες δεν είναι ακόμη πλήρως κατανοητοί.
Ερευνητές στο Εθνικό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας και άλλα ινστιτούτα πραγματοποίησαν μια μελέτη που διερεύνησε τις κυτταρικές διεργασίες μέσω των οποίων η ντοπαμίνη υποστηρίζει τα κίνητρα και την ενίσχυση συγκεκριμένων συμπεριφορών.
Τα ευρήματά τους, που δημοσιεύθηκαν στο Nature Neuroscience, υποδηλώνουν ότι διαφορετικές πτυχές της συμπεριφοράς που σχετίζεται με την ανταμοιβή υποστηρίζονται από δύο διακριτούς υποδοχείς ντοπαμίνης, δηλαδή τους D3 και D1.
«Η προηγούμενη βιβλιογραφία έδειξε ξεκάθαρα ότι η ντοπαμίνη είναι σημαντική για τα κίνητρα και την ενίσχυση», δήλωσε στο Medical Xpress ο Hugo Tejeda, ανώτερος συγγραφέας της εργασίας. «Αυτό είναι ένα σημαντικό θέμα, καθώς τα ελλείμματα στα κίνητρα ή τα υπερβολικά κίνητρα είναι βασικά συμπτώματα σε πολλές ψυχικές διαταραχές. Ο επικλινής πυρήνας, μια περιοχή του εγκεφάλου όπου θεωρείται ότι ασκεί τα αποτελέσματά της η ντοπαμίνη, είναι μοναδικά εμπλουτισμένος με ένα μόριο που αναγνωρίζει την ντοπαμίνη, τον υποδοχέα D3».
Μέχρι στιγμής, ο ρόλος του υποδοχέα D3 στη ρύθμιση του κινήτρου και της ενίσχυσης, καθώς και η σχέση μεταξύ της λειτουργίας του και άλλων υποδοχέων, είχε παραμείνει ασαφής. Ο βασικός στόχος της πρόσφατης μελέτης από τον Tejeda και τους συναδέλφους του ήταν να ρίξει νέο φως στη συμβολή του υποδοχέα D3, διερευνώντας παράλληλα πώς λειτουργεί με άλλους υποδοχείς ντοπαμίνης.
Ως αρχικό βήμα για την αντιμετώπιση του ρόλου του D3, ο συν-ανώτερος συγγραφέας Zachary Freyberg και το εργαστήριό του στο Πανεπιστήμιο του Πίτσμπουργκ ανέπτυξε ένα νέο στέλεχος ποντικού που επιτρέπει την εκλεκτική διαγραφή κυτταρικού τύπου των υποδοχέων D3, συμπεριλαμβανομένου του επικλινή πυρήνας. «Χρησιμοποιώντας μια τεχνική που βασίζεται σε ιούς σε ποντίκια, μπορέσαμε να διαγράψουμε γενετικά τους υποδοχείς D3 από τον επικλινή πυρήνα», δήλωσε ο Tejeda. «Είναι σημαντικό ότι αυτή η τεχνική άφησε ανέπαφους τους άλλους υποδοχείς ντοπαμίνης σε αυτήν την περιοχή, καθώς και τους υποδοχείς D3 σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου».
Αφού είχαν «διαγράψει» γενετικά τους υποδοχείς D3 στον επικλινή πυρήνα των ποντικών, οι ερευνητές εξέτασαν πώς αυτή η πειραματική παρέμβαση είχε επηρεάσει τα κίνητρα των ζώων και τις συμπεριφορές που σχετίζονται με την ενίσχυση. Για να αξιολογήσουν το κίνητρο του ζώου, εξέτασαν ιδιαίτερα την προθυμία των ποντικών να ασκηθούν ή να εργαστούν για να επιτύχουν ανταμοιβές τροφής.
«Για να προσδιορίσουμε τον αντίκτυπο της διαγραφής των υποδοχέων D3 στην ενίσχυση, εξετάσαμε την ικανότητα του ποντικιού να μαθαίνει ότι μια ενέργεια δημιούργησε ένα αποτέλεσμα», εξήγησε ο Tejeda. «Σε κυτταρικό επίπεδο, χρησιμοποιήσαμε ηλεκτροφυσιολογία για να δείξουμε τις επιδράσεις των υποδοχέων D3 στη φυσιολογία των νευρώνων στον επικλινή πυρήνα και πώς διέφερε από τον υποδοχέα D1, τον οποίο τα κύτταρα συνεκφράζουν με τους υποδοχείς D3».
Ο Tejeda και οι συνεργάτες του ανέπτυξαν επίσης ένα νέο σύνολο διαδικασιών «αποσύνδεσης» που τους επέτρεψαν να αξιολογήσουν τη συμβολή των υποδοχέων D3 και D1 μεμονωμένα. Χρησιμοποιώντας αυτές τις διαδικασίες, αποκάλυψαν ότι οι υποδοχείς D3 και D1 ρυθμίζουν διαφορετικές πτυχές της μάθησης που βασίζεται στην ανταμοιβή μέσω φυσιολογικών διεργασιών που συμβαίνουν εντός των νευρώνων του επικλινούς πυρήνα. Συγκεκριμένα, οι υποδοχείς D3 βρέθηκαν να ρυθμίζουν τα κίνητρα, ενώ οι υποδοχείς D1 φάνηκε να ρυθμίζουν την ενίσχυση.
«Τα ευρήματά μας παρέχουν τις πρώτες ενδείξεις ότι η ντοπαμίνη ασκεί τη δράση της στα κίνητρα και την ενίσχυση μέσω διαχωρισμένων κυτταρικών διεργασιών σε νευρώνες που αποτελούν μέρος του κυκλώματος ανταμοιβής του εγκεφάλου», δήλωσε ο Tejeda. «Υπάρχουν σημαντικές επιπτώσεις επειδή τα φάρμακα που δρουν στους υποδοχείς D3 χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία διαταραχών της διάθεσης. Για παράδειγμα, η καριπραζίνη, ένας μερικός ενεργοποιητής του υποδοχέα D3, εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ για τη θεραπεία διαταραχών της διάθεσης».
Η πρόσφατη εργασία αυτής της ομάδας εισήγαγε νέες πειραματικές διαδικασίες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την προσεκτική εξέταση της κυτταρικής συμβολής συγκεκριμένων υποδοχέων στο ποντίκι εγκέφαλος.
Τα αποτελέσματα των αρχικών τους πειραμάτων συμβάλλουν στην κατανόηση του τρόπου με τον οποίο η ντοπαμίνη υποστηρίζει διαφορετικές πτυχές της μάθησης με βάση την ανταμοιβή, η οποία θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανάπτυξη νέων θεραπειών για ψυχικές διαταραχές που χαρακτηρίζονται από έλλειψη κινήτρων.
«Θέλουμε να διερευνήσουμε πώς η δυσλειτουργία των υποδοχέων D3 συμβάλλει στην απώλεια κινήτρων σε ορισμένες ψυχικές διαταραχές», πρόσθεσε ο Tejeda. «Θέλουμε επίσης να μελετήσουμε την επίδραση που έχουν οι υποδοχείς D3 σε συνδυασμό με άλλους υποδοχείς ντοπαμίνης στους υπολογισμούς στα κυκλώματα ανταμοιβής του εγκεφάλου».
Περισσότερες πληροφορίες: Juan Enriquez-Traba et al, Dissociable control of motivation and reinforcement by distinct ventral striatal dopamine receptors, Nature Neuroscience (2024). DOI: 10.1038/s41593-024-01819-9.
Nicolas X. Tritsch, Motivating interest in D3 dopamine receptors, Nature Neuroscience (2024). DOI: 10.1038/s41593-024-01820-2.
