Είμαστε τόσο ηλικιωμένοι όσο οι αρτηρίες μας, λέει ένα ρητό. Θα μπορούσε λοιπόν η αντιστροφή της γήρανσης των αιμοφόρων αγγείων να είναι το κλειδί για την αποκατάσταση της νεανικής ζωτικότητας; Η απάντηση ίσως είναι ναι, τουλάχιστον στα ποντίκια, σύμφωνα με μια μελέτη με επικεφαλής ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ. Οι ερευνητές, ωστόσο, προειδοποιούν ότι πολλές υποσχόμενες θεραπείες στα ποντίκια δεν έχουν το ίδιο αποτέλεσμα στους ανθρώπους λόγω των διαφορών στη βιολογία.
Η έρευνα, που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cell, προσδιορίζει τους βασικούς κυτταρικούς μηχανισμούς πίσω από την αγγειακή γήρανση και τις επιπτώσεις της στην υγεία των μυών και έχει αντιστρέψει με επιτυχία τη διαδικασία στα ζώα. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ένα σφάλμα στη φυσιολογική “συνομιλία” που συμβαίνει μεταξύ των μυών και των αιμοφόρων αγγείων δημιουργεί τη γήρανση.
Χρησιμοποιώντας τους πρόδρομους δύο μορίων που υπάρχουν εκ φύσεως στο σώμα, οι επιστήμονες κατάφεραν να αντιστρέψουν την καταστροφή των αιμοφόρων αγγείων και τη μυϊκή ατροφία σε ηλικιωμένα ποντίκια, ενισχύοντας την αντοχή τους στην άσκηση. «Ανακαλύψαμε έναν τρόπο για να αντιστρέψουμε την αγγειακή γήρανση ενισχύοντας την παρουσία φυσικών μορίων στο σώμα που αυξάνουν επίσης τη φυσιολογική απόκριση στην άσκηση», δήλωσε ο ανώτερος ερευνητής της μελέτης David Sinclair, καθηγητής στο Τμήμα Γενετικής της Ιατρικής Σχολής του Χάρβαρντ και συνδιευθυντής του Κέντρου Βιολογίας της Γήρανσης του Χάρβαρντ Paul F. Glenn. «Η προσέγγιση διεγείρει την ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων και θέτει τις βάσεις για θεραπείες στους ανθρώπους για την αντιμετώπιση του φάσματος των ασθενειών που προκύπτουν από τη γήρανση των αγγείων», πρόσθεσε ο Sinclair.
Ο Sinclair και η ομάδα του ξεκίνησαν να ξεδιαλύνουν τους μηχανισμούς πίσω από ένα από τα αναπόφευκτα της βιολογίας: τη γήρανση. Καθώς γερνάμε, γινόμαστε πιο αδύναμοι. Ένας αστερισμός φυσιολογικών αλλαγών –κάποιες λεπτές, κάποιες δραματικές– επισπεύδουν αυτήν την αναπόφευκτη πτώση. Τι ακριβώς συμβαίνει μέσα στα κύτταρά μας για να προκαλέσει τις βιολογικές αλλαγές που οδηγούν στη γήρανση; Είναι μια ερώτηση που απασχολεί τον Sinclair και την ομάδα εδώ και χρόνια.
Ροή αίματος και τριχοειδή αγγεία
Καθώς γερνάμε, τα πιο μικροσκοπικά αιμοφόρα αγγεία μας μαραίνονται και πεθαίνουν, προκαλώντας μειωμένη ροή αίματος και οξυγόνωση των οργάνων και των ιστών. Η αγγειακή γήρανση είναι υπεύθυνη για έναν αστερισμό διαταραχών, όπως καρδιακές και νευρολογικές παθήσεις, απώλεια μυών, μειωμένη επούλωση τραυμάτων και γενική αδυναμία, μεταξύ άλλων.
Οι επιστήμονες γνωρίζουν ότι η απώλεια της ροής αίματος στα όργανα και τους ιστούς οδηγεί σε συσσώρευση τοξινών και χαμηλά επίπεδα οξυγόνου (υποξία). Τα ενδοθηλιακά κύτταρα, τα οποία επενδύουν τα αιμοφόρα αγγεία, είναι απαραίτητα για την υγεία και την ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων που παρέχουν αίμα πλούσιο σε οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά στα όργανα και τους ιστούς. Αλλά καθώς αυτά τα ενδοθηλιακά κύτταρα γερνούν, τα αιμοφόρα αγγεία ατροφούν, νέα αιμοφόρα αγγεία αποτυγχάνουν να σχηματιστούν και η ροή του αίματος στα περισσότερα μέρη του σώματος σταδιακά μειώνεται.
Αυτή η δυναμική είναι ιδιαίτερα εντυπωσιακή στους μύες, οι οποίοι είναι σε μεγάλο βαθμό αγγειοποιημένοι και βασίζονται στην ισχυρή παροχή αίματος για να λειτουργήσουν. Οι μύες αρχίζουν να συρρικνώνονται και να εξασθενούν με την ηλικία, μια κατάσταση γνωστή ως σαρκοπενία. Η διαδικασία μπορεί να επιβραδυνθεί με την τακτική άσκηση, αλλά σταδιακά ακόμη και η άσκηση γίνεται λιγότερο αποτελεσματική στην αναχαίτιση της αποδυνάμωσης.
Ο Sinclair και η ομάδα αναρωτήθηκαν: Τι ακριβώς περιορίζει τη ροή του αίματος και επιταχύνει αυτήν την αναπόφευκτη πτώση; Γιατί η άσκηση χάνει την προστατευτική της δύναμη για τη διατήρηση της μυϊκής ζωτικότητας; Είναι αυτή η διαδικασία αναστρέψιμη;
SIRT1
Σε μια σειρά πειραμάτων, η ομάδα διαπίστωσε ότι η μειωμένη ροή αίματος αναπτύσσεται καθώς τα ενδοθηλιακά κύτταρα αρχίζουν να χάνουν μια κρίσιμη πρωτεΐνη γνωστή ως σιρτουΐνη 1 (sirtuin1 ή SIRT1). Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι το μόριο SIRT1 καθυστερεί τη γήρανση και παρατείνει τη ζωή σε μαγιά και ποντίκια.
Η απώλεια του SIRT1, με τη σειρά του, επιταχύνεται από την απώλεια του μορίου NAD+, ενός βασικού ρυθμιστή των πρωτεϊνικών αλληλεπιδράσεων και της επιδιόρθωσης του DNA που εντοπίστηκε πριν από περισσότερο από έναν αιώνα. Προηγούμενη έρευνα από τον Sinclair και άλλους έχει δείξει ότι το NAD+ ενισχύει τη δραστηριότητα του SIRT1. Αλλά το NAD+ μειώνεται με την ηλικία.
Η μελέτη αποκαλύπτει ότι το NAD+ και το SIRT1 παρέχουν μια κρίσιμη διεπαφή που επιτρέπει τη συνομιλία μεταξύ των ενδοθηλιακών κυττάρων στα τοιχώματα των αιμοφόρων αγγείων και των μυϊκών κυττάρων. Τα πειράματα αποκαλύπτουν ότι στο νεαρό μυ, η σηματοδότηση του SIRT1 ενεργοποιείται και δημιουργεί νέα τριχοειδή αγγεία, τα πιο μικροσκοπικά αιμοφόρα αγγεία του σώματος που παρέχουν οξυγόνο και θρεπτικά συστατικά στους ιστούς και τα όργανα.
Ωστόσο, καθώς η δραστηριότητα των NAD+ και SIRT1 μειώνεται με την πάροδο του χρόνου, ίδιο συμβαίνει και με τη ροή του αίματος, αφήνοντας τον μυϊκό ιστό στερημένο από οξυγόνο και θρεπτικές ουσίες.
Όταν οι ερευνητές διέγραψαν το SIRT1 στα ενδοθηλιακά κύτταρα νεαρών ποντικών, παρατήρησαν μειωμένη πυκνότητα τριχοειδών και μειωμένο αριθμό τριχοειδών, σε σύγκριση με ποντίκια που είχαν άθικτο SIRT1. Τα ποντίκια των οποίων τα ενδοθηλιακά κύτταρα δεν είχαν SIRT1 είχαν κακή ανοχή στην άσκηση, καταφέρνοντας να τρέξουν τη μισή απόσταση που κάλυψαν οι συνομήλικοί τους που δεν είχαν SIRT1. Μετά από πρόγραμμα προπόνησης ενός μήνα, οι μύες του πίσω ποδιού ποντικών με έλλειψη SIRT1 εμφάνισαν σημαντικά μειωμένη ικανότητα να σχηματίζουν νέα αιμοφόρα αγγεία ως απόκριση στην άσκηση σε σύγκριση με τα ποντίκια ίδιας ηλικίας που είχαν άθικτο SIRT1 στα ενδοθηλιακά τους κύτταρα.
Ο σχηματισμός αιμοφόρων αγγείων που προκαλείται από την άσκηση είναι γνωστό ότι συμβαίνει ως απόκριση στις πρωτεΐνες που διεγείρουν την ανάπτυξη και απελευθερώνονται από τους μύες υπό στρες. Το SIRT1 φαίνεται να είναι ο βασικός αγγελιοφόρος που μεταδίδει σήματα αυξητικού παράγοντα από τους μύες στα αιμοφόρα αγγεία, σύμφωνα με τη μελέτη.
Τα πειράματα έδειξαν ότι τα ενδοθηλιακά κύτταρα που δεν είχαν SIRT1 απευαισθητοποιήθηκαν ως προς τις πρωτεΐνες που διεγείρουν την ανάπτυξη που απελευθερώνονται από τους ασκούμενους μύες. «Είναι σαν αυτά τα κύτταρα να είχαν κωφεύσει στα σήματα που έστελναν οι μύες», είπε ο Sinclair. Η παρατήρηση, πρόσθεσε, εξηγεί γιατί η απώλεια του SIRT1 που σχετίζεται με την ηλικία οδηγεί σε μυϊκή ατροφία και θάνατο των αιμοφόρων αγγείων.
Δεδομένου ότι τα πειράματα αποκάλυψαν τον κρίσιμο ρόλο του SIRT1 στον σχηματισμό των αιμοφόρων αγγείων που προκαλείται από την άσκηση, οι ερευνητές αναρωτήθηκαν εάν η αύξηση των επιπέδων του SIRT1 θα μπορούσε να διεγείρει την ανάπτυξη των αιμοφόρων αγγείων και να αποτρέπει την απώλεια μυών.
Το πρόδρομο μόριο NMN (μονονουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης
Οι επιστήμονες έστρεψαν το βλέμμα τους στο NAD+, ένα μόριο που διατηρείται σε πολλές μορφές ζωής, και προηγουμένως είχε αποδειχθεί ότι διεγείρει τη δραστηριότητα του SIRT1. «Σκεφτήκαμε ότι τα μειωμένα επίπεδα NAD+ μειώνουν τη δραστηριότητα του SIRT1 και έτσι παρεμποδίζουν την ικανότητα των γηρασμένων ποντικών να αναπτύσσουν νέα αιμοφόρα αγγεία», είπε ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης Abhirup Das.
Για να δοκιμάσουν αυτήν την υπόθεση, οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν μια χημική ένωση που ονομάζεται NMN ή μονονουκλεοτίδιο νικοτιναμίδης, μια πρόδρομη ένωση του NAD+ (σημαίνει ότι μετατρέπεται σε NAD+) που προηγουμένως είχε αποδειχθεί ότι παίζει ρόλο στην επιδιόρθωση του κυτταρικού DNA και στη διατήρηση της ζωτικότητας των κυττάρων. Σε πειράματα εργαστηριακών πιάτων, τα ενδοθηλιακά κύτταρα από ανθρώπους και ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με NMN έδειξαν ενισχυμένη ικανότητα ανάπτυξης και μειωμένο κυτταρικό θάνατο.
Στη συνέχεια, η ομάδα έδωσε NMN για διάστημα δύο μηνών σε μια ομάδα ποντικών ηλικίας 20 μηνών -το ισοδύναμο των 70 σε ανθρώπινα χρόνια. Η θεραπεία με NMN αποκατέστησε τον αριθμό των τριχοειδών αγγείων και την πυκνότητά τους σαν και αυτά που υπήρχαν στα νεότερα ποντίκια. Η ροή αίματος στους μύες αυξήθηκε επίσης.
Το πιο εντυπωσιακό αποτέλεσμα, ωστόσο, προέκυψε στην ικανότητα των ηλικιωμένων ποντικών να ασκούνται. Τα ζώα έδειξαν 56-80% μεγαλύτερη ικανότητα άσκησης, σε σύγκριση με τα ποντίκια που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Τα ζώα που έλαβαν θεραπεία με NMN κατάφεραν να τρέξουν 430 μέτρα κατά μέσο όρο, σε σύγκριση με 240 μέτρα για τους συνομηλίκους τους που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία.
Το υδρόθειο
Για να δουν εάν τα αποτελέσματα του NMN θα μπορούσαν να αυξηθούν περαιτέρω, οι ερευνητές πρόσθεσαν μια δεύτερη ένωση στο θεραπευτικό σχήμα. Η ένωση, το υδροσουλφίδιο του νατρίου (NaHS), είναι πρόδρομος του υδρόθειου, το οποίο επίσης ενισχύει τη δραστηριότητα του SIRT1. Μια ομάδα ποντικών 32 μηνών περίπου 90 στα ανθρώπινα χρόνια- που λάμβαναν τη συνδυαστική θεραπεία για τέσσερις εβδομάδες ήταν σε θέση να τρέξουν, κατά μέσο όρο, δύο φορές περισσότερο από τα ποντίκια που δεν είχαν λάβει θεραπεία. Συγκριτικά, τα ποντίκια που έλαβαν θεραπεία μόνο με NMN έτρεξαν 1,6 φορές πιο μακριά, κατά μέσο όρο, από τα ζώα που δεν έλαβαν θεραπεία.
«Πρόκειται για πραγματικά ηλικιωμένα ποντίκια, επομένως η ανακάλυψή μας ότι η συνδυαστική θεραπεία διπλασιάζει την ικανότητα τρεξίματός τους είναι ενδιαφέρουσα», δήλωσε ο συν-συγγραφέας της μελέτης James Mitchell, αναπληρωτής καθηγητής γενετικής. Έρευνα με επικεφαλής τον Mitchell που δημοσιεύτηκε στο ίδιο τεύχος του Cell βρήκε ότι το υδροσουλφίδιο του νατρίου αυξάνει τον σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων στους μύες των ποντικών.
Η θεραπεία με NMN δεν βελτίωσε την πυκνότητα των αιμοφόρων αγγείων και την ικανότητα άσκησης σε νεαρά καθιστικά ποντίκια. Ωστόσο, ενίσχυσε τον σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων και την ικανότητα άσκησης σε νεαρά ποντίκια που ασκούνταν τακτικά για ένα μήνα. «Αυτή η παρατήρηση υπογραμμίζει την ιδέα ότι η ηλικία παίζει κρίσιμο ρόλο στη διασταύρωση μεταξύ των αιμοφόρων αγγείων και των μυών και επισημαίνει την απώλεια NAD+ και SIRT1 ως τον λόγο πίσω από την απώλεια της αποτελεσματικότητας της άσκησης μετά τη μέση ηλικία», είπε ο Das.
Οι ερευνητές λένε ότι τα ευρήματά τους μπορεί να ανοίξουν το δρόμο για θεραπευτικές προόδους σε ηλικιωμένους για τους οποίους η τακτική σωματική δραστηριότητα δεν αποτελεί επιλογή. Υπάρχει όμως και μια άλλη κατηγορία ανθρώπων -τι γίνεται με εκείνους που είναι σε αναπηρικό καροτσάκι ή εκείνους με κατά τα άλλα μειωμένη κινητικότητα;
Ο απώτερος στόχος της ομάδας είναι να επαναλάβει τα ευρήματα και, τελικά, να προχωρήσει προς την ανάπτυξη μικρών μορίων φαρμάκων με βάση το NMN που μιμούνται τα αποτελέσματα της άσκησης -ενισχυμένη ροή αίματος και οξυγόνωση των μυών και άλλων ιστών. Τέτοιες θεραπείες μπορεί ακόμη και να βοηθήσουν στην ανάπτυξη νέων αγγείων οργάνων που υποφέρουν από απώλεια αίματος και οξυγόνου που καταστρέφει τους ιστούς, ένα κοινό σενάριο σε καρδιακές προσβολές και ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια, είπε η ερυνητική ομάδα.
Η νεοαγγείωση -ο σχηματισμός νέων αιμοφόρων αγγείων- θα πρέπει να αντιμετωπίζεται με προσοχή, είπαν οι ερευνητές, επειδή η αυξημένη παροχή αίματος θα μπορούσε να τροφοδοτήσει ακούσια την ανάπτυξη ενός καρκινικού όγκου. «Το τελευταίο πράγμα που θέλετε να κάνετε είναι να παρέχετε επιπλέον αίμα και τροφή σε έναν όγκο εάν έχετε ήδη έναν», δήλωσε η συν-συγγραφέας της μελέτης Lindsay Wu, στη Σχολή Ιατρικών Επιστημών του Πανεπιστημίου της Νέας Νότιας Ουαλίας. Πάντως, οι Sinclair και Wu επισημαίνουν ότι τα πειράματα που έγιναν ως μέρος της τρέχουσας μελέτης δεν παρέχουν στοιχεία ότι η θεραπεία με NMN διέγειρε την ανάπτυξη όγκου σε ζώα που έλαβαν θεραπεία με αυτό το μόριο.
Περισσότερες πληροφορίες: Abhirup Das et al, Impairment of an Endothelial NAD + -H 2 S Signaling Network Is a Reversible Cause of Vascular Aging, Cell (2018). DOI: 10.1016/j.cell.2018.02.008 , dx.doi.org/10.1016/j.cell.2018.02.008.
