Τα ποσοστά παχυσαρκίας παγκοσμίως έχουν υπερδιπλασιαστεί από το 1990, με σχεδόν ένα δισεκατομμύριο ανθρώπους να εμπίπτουν τώρα στην κατηγορία. Αν και μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση γονιδίων, διατροφής και περιβάλλοντος συμβάλλει, το 90% των περιπτώσεων μοιράζονται ένα κοινό χαρακτηριστικό: την αντίσταση στη λεπτίνη.
Στα αδύνατα άτομα, τα λιποκύτταρα παράγουν την ορμόνη λεπτίνη, η οποία καταστέλλει την όρεξη. Αλλά στα περισσότερα άτομα με παχυσαρκία, αυτό το σήμα αποτυγχάνει να καταχωρηθεί. Το γιατί συμβαίνει αυτό είναι ένα μυστήριο για περισσότερες από τρεις δεκαετίες, από τότε που το εργαστήριο του Jeffrey M. Friedman στο Πανεπιστήμιο Rockefeller κλωνοποίησε το γονίδιο της λεπτίνης το 1994.
Αλλά τώρα ο Bowen Tan, η Kristina Hedbacker και άλλοι ερευνητές στο Friedman’s Laboratory of Molecular Genetics ανακάλυψαν έναν νευρωνικό μηχανισμό που εμπλέκεται στην αντίσταση στη λεπτίνη -και, κυρίως, έναν τρόπο αντιστροφής σε ποντίκια χρησιμοποιώντας ένα γνωστό φάρμακο. Όπως περιγράφουν οι ερευνητές σε ένα άρθρο στο Cell Metabolism, το φάρμακο ραπαμυκίνη αποκαθιστά την ευαισθησία στη λεπτίνη σε παχύσαρκα ποντίκια που προκαλούνται από δίαιτα, οδηγώντας σε σημαντική απώλεια λίπους με ελάχιστες μόνο επιπτώσεις στους μυς.
«Πριν από την έρευνά μας, η αιτία της παχυσαρκίας σε παχύσαρκα ποντίκια που προκλήθηκαν από δίαιτα ήταν άγνωστη, αφήνοντας ένα κρίσιμο κενό στην κατανόησή μας για το πώς αναπτύσσεται η αντίσταση στη λεπτίνη και πώς μπορεί να αντιστραφεί», λέει ο Tan, μεταπτυχιακός φοιτητής στο εργαστήριο του Friedman.
«Αν και ο Jeff Friedman ανακάλυψε αυτήν την ισχυρή ορμόνη το 1994, δεν έχει γίνει αντιληπτή η πλήρης δυναμική της να βοηθήσει τους ανθρώπους να χάσουν βάρος, επειδή οι περισσότεροι παχύσαρκοι ασθενείς έχουν αποκτήσει αντίσταση στη λεπτίνη», λέει ο Hedbacker, ειδικός ερευνητής και μέλος του εργαστηρίου του Friedman. «Είναι πραγματικά συναρπαστικό να πιστεύει κανείς ότι μπορεί να υπάρχουν μέσα για να αντιμετωπιστεί αυτό».
Πολύ πριν η γεωργία των φυτών και η εξημέρωση των ζώων παρέχουν πιο αξιόπιστη πρόσβαση σε θρεπτικά συστατικά, οι άνθρωποι αντιμετώπιζαν συνήθως την πείνα. Τότε ήταν που εξελίχθηκε το κύκλωμα της λεπτίνης.
Οι νευρώνες στον υποθάλαμο -ο ρυθμιστής της ενεργειακής ισορροπίας του εγκεφάλου- παίρνουν σήματα κορεσμού από το λίπος, το οποίο εκκρίνει η λεπτίνη. Η υψηλή ποσότητα της ορμόνης σηματοδοτεί ότι υπάρχουν επαρκείς αποθήκες λίπους και η δεξαμενή ενέργειας είναι γεμάτη, ενώ ένα χαμηλό επίπεδο λεπτίνης δείχνει ότι τα αποθέματα εξατμίζονται.
Ο εγκέφαλός μας διατηρεί αυτό το σύστημα για τη ρύθμιση της κατανάλωσης τροφής, ακόμη και όταν οι συνθήκες γύρω από αυτό έχουν αλλάξει δραστικά, με περισσότερους ανθρώπους να έχουν πρόσβαση σε τροφές με πολλές θερμίδες από ποτέ. Τα δεδομένα δείχνουν ότι καθώς αυξάνεται το βάρος και τα επίπεδα λεπτίνης αυξάνονται συνεχώς, ο εγκέφαλος σταδιακά σταματά να αποκρίνεται στη λεπτίνη. «Αυτό το φαινόμενο είναι ανάλογο με την αντίσταση στην ινσουλίνη, η οποία είναι η πιο κοινή αιτία διαβήτη και μια κατάσταση που αναπτύσσεται με την πάροδο του χρόνου, εν μέρει λόγω των χρόνιων αυξημένων επιπέδων ινσουλίνης», λέει ο Hedbacker. «Ομοίως, οι περισσότεροι άνθρωποι με παχυσαρκία έχουν υψηλή λεπτίνη, αλλά η λήψη της σηματοδότησης της λεπτίνης τους εμποδίζεται. Αυτό καθιστά πολύ δύσκολη την απώλεια βάρους, επειδή ο εγκέφαλος δεν λαμβάνει το κατάλληλο σήμα για το πόσο λίπος αποθηκεύεται».
Δεν είναι όμως όλοι οι παχύσαρκοι απευαισθητοποιημένοι στη λεπτίνη. Τόσο τα ποντίκια όσο και οι άνθρωποι που έχουν χαμηλά επίπεδα λεπτίνης χάνουν βάρος με θεραπεία λεπτίνης.
Οι Tan και Hedbacker ξεκίνησαν να εντοπίσουν βιοδείκτες στο 10% των ασθενών με παχυσαρκία που είναι ευαίσθητοι στη λεπτίνη και θα μπορούσαν ενδεχομένως να ωφεληθούν από τη θεραπεία με λεπτίνη.
Εξέτασαν ποντίκια, τόσο ευαίσθητα στη λεπτίνη όσο και ανθεκτικά. Αυτό που ανακάλυψαν τους οδήγησε σε ένα απροσδόκητο μονοπάτι. Διαπίστωσαν ότι σε ποντίκια που είναι ανθεκτικά στη λεπτίνη, τα επίπεδα δύο βασικών αμινοξέων απορυθμίζονται ως απόκριση στη λεπτίνη. Αυτά τα δύο αμινοξέα, η μεθειονίνη και η λευκίνη, είναι γνωστοί ενεργοποιητές ενός μορίου σηματοδότησης που ονομάζεται mTOR (mammalian target of rapamycin). Τα ευαίσθητα στη λεπτίνη ποντίκια δεν εμφάνισαν τέτοια δυσλειτουργία. «Με αυτό ως σημείο εκκίνησης, διαπιστώσαμε ότι το mTOR είναι υπερδραστήριο σε συγκεκριμένες περιοχές του εγκεφάλου και τύπους κυττάρων σε παχύσαρκα ζώα», λέει ο Tan.
Απώλεια βάρους
Για να διερευνήσουν περαιτέρω, οι ερευνητές εξέτασαν τα αποτελέσματα της ραπαμυκίνης, ενός αναστολέα mTOR, σε διάφορες κατηγορίες ποντικών που τράφηκαν είτε με δίαιτα με χαμηλή περιεκτικότητα σε θερμίδες είτε με δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά. Η αντίσταση στη λεπτίνη αναπτύσσεται όταν τα ποντίκια τρέφονται με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και γίνονται παχύσαρκα λόγω διατροφής, αλλά η παθογένεια αυτής της επίκτητης μορφής αντίστασης στη λεπτίνη είναι σε μεγάλο βαθμό άγνωστη. Παρόμοια με τα ποντίκια αυτά, οι περισσότεροι άνθρωποι με παχυσαρκία εμφανίζουν επίσης αντίσταση στη λεπτίνη.
Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά: «Τα παχύσαρκα ποντίκια που τρέφονταν με δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και έλαβαν θεραπεία με τον αναστολέα mTOR ραπαμυκίνη έχασαν σημαντικά ποσά βάρους, το οποίο -όπως και στη θεραπεία με λεπτίνη στα ευαίσθητα στη λεπτίνη ζώα- οφειλόταν κυρίως σε μείωση της ποσότητας λιπώδους ιστού», λέει ο Tan. Η απώλεια λίπους χωρίς να χάνεται μυϊκή μάζα είναι χαρακτηριστικό της θεραπείας με λεπτίνη, αλλά είναι ασυνήθιστο για την απώλεια βάρους γενικά. Για παράδειγμα, η απώλεια βάρους που επιτυγχάνεται με δίαιτα ή με φάρμακα όπως το Ozempic, οδηγεί σε σημαντική απώλεια τόσο λίπους όσο και μυών.
Στη συνέχεια οι ερευνητές εξέτασαν ποιοι τύποι κυττάρων στον εγκέφαλο ήταν ο στόχος της ραπαμυκίνης, εστιάζοντας σε 12 τύπους κυττάρων στον υποθάλαμο, όπου είναι γνωστό ότι δρα η λεπτίνη. Χρησιμοποιώντας την αλληλουχία ενός κυττάρου, ο Tan διαπίστωσε ότι η θεραπεία με ραπαμυκίνη άσκησε σημαντικά αποτελέσματα στους νευρώνες στον υποθάλαμο που εκφράζουν ένα γονίδιο γνωστό ως POMC. Αυτοί οι νευρώνες είναι γνωστό ότι μεσολαβούν στη μείωση του βάρους της λεπτίνης.
«Βρήκαμε ότι η ραπαμυκίνη μείωσε το mTOR στους νευρώνες POMC και αποκατέστησε τη δεκτικότητά τους, ουσιαστικά επαναευαισθητοποιώντας τα ζώα στη λεπτίνη και οδηγώντας σε μειωμένο μέγεθος των αποθηκών λίπους σε σχέση με τη μυϊκή μάζα», λέει ο Hedbacker.
Τα ελαττώματα στους νευρώνες POMC είναι επίσης γνωστό ότι προκαλούν αντίσταση στη λεπτίνη και παχυσαρκία, σημειώνει ο Friedman, προσθέτοντας ότι «ήταν ικανοποιητικό να διαπιστώσουμε ότι μια επίκτητη μορφή αντίστασης στη λεπτίνη στοχεύει σε αυτό το ίδιο μονοπάτι».
Δείχνοντας ότι είναι δυνατή η αποκατάσταση της σηματοδότησης της λεπτίνης, τα ευρήματα θα μπορούσαν ενδεχομένως να οδηγήσουν σε νέες θεραπείες για την παχυσαρκία. Μελλοντική έρευνα στο εργαστήριο του Friedman θα διερευνήσει γιατί μια δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά αυξάνει τη σηματοδότηση mTOR στον εγκέφαλο.
Συνοπτικά, η μελέτη αυτή έδειξε ότι ότι η αντίσταση στη σε ποντίκια που δημιουργήθηκε από μια παχυντική διατροφή, προκαλείται από αυξημένη δραστηριότητα του mTOR στους νευρώνες POMC. Και ότι η ραπαμυκίνη μειώνει την παχυσαρκία επανευαισθητοποιώντας την ενδογενή σηματοδότηση της λεπτίνης σε αυτά τα κύτταρα.
Περισσότερες πληροφορίες: A Cellular and Molecular Basis of Leptin Resistance, Cell Metabolism (2025). DOI: 10.1016/j.cmet.2025.01.001. www.cell.com/cell-metabolism/f … 1550-4131(25)00001-4.
